《自然》癌症研究突破：独特的新因子

　　生物通报道：来自美国圣犹大儿童研究医院（St. Jude Children's Research Hospital）免疫学系，哈佛医学院及eBioscience公司的研究人员发现了一种能阻止免疫应答过度反应，伤害身体的新的信号分子。这一发现将有利于一种新的癌症治疗方法：癌症“疫苗”的发展，这对于自免疫疾病，譬如I型糖尿病，炎症疾病，比如炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）和哮喘来说都是一个好消息。这一研究成果公布在《Nature》杂志上。

去年FDA批准了世界首支癌症疫苗——针对女性的宫颈癌疫苗，随着这一种癌症疫苗（默沙东的宫颈癌疫苗佳达修（GARDASIL））在美国的上市，在澳大利亚、欧盟、新加坡等共计85个国家和地区也都获准上市。这种针对宫颈癌的疫苗能获得成功主要是因为宫颈癌病因明确——HPV感染，然而目前对于许多重要癌症的了解还没有达到这一步。

在这篇文章中，圣犹大儿童医院领导的研究团队发现了称为调节性T细胞的这种免疫淋巴细胞能释放一种蛋白复合物，这种复合物包含两种蛋白：Ebi3和Il12a。就像一个刹车一样，这种蛋白复合物可以阻止体内效应T淋巴细胞（effector T lymphocytes）的过激反应。

由于这种复合物属于一类信号分子家族：细胞因子（cytokine），而免疫系统细胞因子又称为白介素（interleukins），因此研究小组的成员将这种蛋白命名为interleukin-35 (IL-35)。研究人员发现大部分刺激免疫系统的细胞因子都是通过引起炎症反应，促进免疫攻击，然而这种因子却属于少数几种抑制免疫系统活性的信号分子。

圣犹大儿童医院的Dario Vignali表示，“IL-35的发现十分重要，因为对调节性T细胞（regulatory T cells）的调控是免疫治疗的一个关键目标”，免疫治疗是指针对传染性疾病、癌症以及其它疾病，通过操纵增强或减弱免疫系统作用来达到治疗效果的疾病治疗方法。尽管通过调节性T细胞介导免疫治疗为病患带来了希望，但是这种能抑制免疫系统活性的细胞分子至今了解的很少，这是这一领域滞后的一个重要问题。

研究人员发现编码IL-35（Ebi3和II12a）的基因在条件性T细胞中具有活性（并且对于条件性T细胞行使功能至关重要），在效应性T细胞中却没有。事实上，缺失了Ebi3和II12a的调节性T细胞失去了抑制效应性T细胞的大部分作用，而且这些调节性T细胞不能治愈带有一种炎症疾病（与人类IBD相似）的模式小鼠。

进一步研究发现，当研究人员将调节性T细胞加入到效应性T细胞培养皿中，调节性T细胞立即大量增加Ebi3和II12a基因的mRNA数量，这说明效应性T细胞释放出了刺激调节性T细胞编译IL-35的信号。

Vignali认为，“我们发现IL-35作为一种调节性T细胞释放的关键细胞因子，对于我们加深理解这些细胞如何阻止免疫应答过激反应具有重要的意义”，“调节性T细胞被认为是一种阻碍效应抗癌症疫苗发展的主要因素，而且也可能抑制了某些慢性传染病，比如hepatitis C 和肺结核的消除性免疫（sterilizing immunity，指宿主能清除体内寄生虫，并对再感染产生完全的抵抗力，例如热带利什曼原虫引起的皮肤利什曼病）。如果影响调节性T细胞功能的最大因素是IL-35，那么抑制了这种蛋白复合物的活性也许就能增加抗癌疫苗的作用”，疫苗是通过刺激免疫系统识别和攻击特异性靶标，比如生殖细胞或癌症细胞来起作用的。

“自免疫疾病和炎症疾病都是由控制我们免疫系统的正常调控过程中出现故障而导致的”，Vignali又说，“加入IL-35或者提升IL-35的活性的新治疗方法也许能为这些疾病提供新的治疗机会。”

Vignali实验室的博士后，文章的第一作者Lauren Collison也认为，“识别出IL-35是一项令人激动的研究成果，因为这是至今发现的唯一一种由调节性T细胞产生，抑制效应性T细胞活性的细胞因子”，“也就是说也许有一天，控制住病患IL-35的水平就能控制免疫应答的升降了。”
（生物通：张迪）

原文摘要：
Nature 450, 566-569 (22 November 2007) |
doi:10.1038/nature06306; Received 31 July 2007; Accepted 26 September 2007
The inhibitory cytokine IL-35 contributes to regulatory T-cell function
『Abstract』

癌症疫苗来了？

11月1日，澳门赌王之女、影视明星何超仪当众为一对玩具熊母女“打针”，以推广宫颈癌疫苗。这一天，葛兰素史克（GSK）的宫颈癌疫苗开始在澳门销售。
　　而此前，另一家制药巨头默沙东（Merck）的宫颈癌疫苗已经在台湾、香港和澳门上市。
　　实际上，自2006年6月，默沙东的宫颈癌疫苗佳达修（GARDASIL）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为全球第一种癌症疫苗以来，佳达修已经在美国、澳大利亚、欧盟、新加坡等共计85个国家和地区获准上市。
　　葛兰素史克也不甘示弱。今年5月，该公司研制的宫颈癌疫苗在澳大利亚获得上市批准。此后，其疫苗又先后获准在欧盟、菲律宾、阿联酋等地上市。
　　作为女性健康的重要威胁之一，每两分钟, 世界上就有一位妇女死于宫颈癌。在中国，宫颈癌同样是妇女面临的主要卫生问题之一。大家所熟知的著名艺人梅艳芳和李媛媛，都不幸死于这一疾病，令人扼腕叹息。
　　因此，很多女性都在翘首以盼这种预防性疫苗何时能在中国市场上出现。中国医学科学院肿瘤研究所的乔友林教授就坦言，不断有人向他打听，什么时候可以接种宫颈癌疫苗。

抵抗HPV
　　引发宫颈癌的元凶是HPV（乳头状瘤病毒）。全球范围内，约71%的宫颈癌病例由HPV16型和18型引起。
　　11月7日在北京举行的第24届国际HPV（乳头状瘤病毒）大会上，乔友林领导的研究组首次披露了一项覆盖中国各地区共19家医院1244名宫颈癌患者的流行病学调查结果。
　　调查表明，中国女性中约85%的宫颈癌是由这两种HPV病毒亚型引起的。也就是说，这两种病毒亚型（HPV16、18型）在中国女性中引发宫颈癌的比例高于全球平均水平。此外，在各地区没有发现HPV 型别分布的差异。
　　在德国伍兹堡大学教授施瓦茨（Tino Schwarz）看来，对于中国女性而言，这无疑是一个好消息。因为葛兰素史克和默沙东推出的宫颈癌疫苗，针对的主要都是16型和18型病毒，对这两种亚型的HPV病毒具有100%的抵抗作用。
　　到目前为止，在最早参加临床试验的那批志愿者中，宫颈癌疫苗的保护作用已经超过五年。虽然疫苗的保护作用到底能够维持多久还需要继续跟踪，但有业内人士称，一般疫苗保护期可能达到十年以上。
　　不过，宫颈癌疫苗在中国内地上市或许尚需时日。
　　数年前，默沙东和葛兰素史克就各自在全球范围内开展了大规模的多中心临床试验。据《财经》了解，这两家公司当初均希望将中国纳入其全球临床试验体系，但未能如愿。去年年初，两家公司均向中国的国家食品药品监督管理局(SFDA)提交了宫颈癌疫苗的注册申请。
　　据葛兰素史克北亚地区疫苗部医学总监唐海文博士在此次国际HPV大会上透露，SFDA已经同意宫颈癌疫苗在中国开展临床试验，但仍然很难预测疫苗在中国上市的大概时间。
　　而默沙东亚太区疫苗事务医学总监杨冠洋博士也表示，“各个国家的法规和程序不一样，我们很难预测（宫颈癌疫苗）什么时候可以在中国上市。”
　　一位研究人员甚至有些悲观的估计，由于此前中国没有参与宫颈癌疫苗的全球临床试验，“如果没有快速通道，中国内地的女性将至少推迟五年才能享受到宫颈癌疫苗这种最新的研究成果。”
　　鉴于疫苗尚未在中国内地上市，默沙东和葛兰素史克均不愿谈论疫苗的具体价格。在一些发达国家和地区，宫颈癌疫苗的价格目前可高达数百美元。和乙肝疫苗相似，宫颈癌疫苗需要在六个月接受三次肌肉注射。
　　实际上，从国际上看，疫苗价格与市场规模以及政府是否提供补贴等因素有很大关系。葛兰素史克全球医学事务副总裁博格茨（Hugues Bogaerts）博士表示，疫苗是一种特殊产品，在不同国家和地区，针对不同的人群，价格也可能不一样，“我们的疫苗在发展中国家的价格会比在发达国家低得多。”
　　宫颈癌疫苗的问世，自然凝聚了很多研究人员的心血。在此次国际HPV大会上，多位研究人员向《财经》记者提到了一个中国名字——周健。
　　1991年，澳大利亚昆士兰大学的伊恩·弗雷泽（Ian Frazer）和来自中国的周健合作，利用重组DNA技术制造出一种外形与HPV极为相似的“HPV病毒样颗粒”。这种病毒样颗粒内部不含导致疾病的DNA，却能刺激身体产生针对这种病毒的免疫反应。据《科学时报》报道，昆士兰大学后来将此专利转让给了默沙东，这一突破性进展为宫颈癌疫苗研发奠定了重要基础。
　　不幸的是，1999年，当疫苗的第三期临床研究还在进行时，周健却在回中国进行学术访问期间，因过度疲劳意外去世。

内地女性可期
　　如今，成千上万的女性已经开始享用弗雷泽和周健等研究人员奉献的成果，宫颈癌也有望成为人类通过多种方法来全面预防和根除的第一个恶性肿瘤。
　　当然，作为一种主要旨在预防的疫苗，宫颈癌疫苗并不意味着适用于所有女性。从预防效果及卫生经济学的角度看，最适宜接种宫颈癌疫苗的是那些尚未发生性行为的年轻女孩。换句话说，宫颈癌疫苗最适合处女使用。
　　不过，成熟女性同样可以接种。澳门影视明星何超仪在那次推广活动后就注射了葛兰素史克的宫颈癌疫苗——该疫苗的适用人群为10岁至45岁的女性。默沙东疫苗目前的适用人群则为9岁至26岁的女性。但其研究人员公布的最新数据显示，其疫苗对24至45岁的女性同样有效。据悉，该公司将在今年年底之前将数据提交至美国FDA，以期获准将疫苗适应范围扩展至45岁以下女性。
　　由于HPV主要通过性行为或生殖器接触传播，宫颈癌和宫颈癌疫苗有时会被人贴上道德标签。人们对待宫颈癌疫苗的态度，也往往与各自的文化背景密切相关。
　　在国际HPV大会的一次媒体会上，就有记者提出这样的问题，“如果是从一而终的良家妇女，有没有必要注射宫颈癌疫苗？”。而中国医学科学院肿瘤研究所的乔友林教授的回答是：“平均每位妇女在其一生中有80%的几率感染HPV。我不主张区分高风险和低风险人群。”虽然HPV感染通常可以自愈，但在一些情况下仍会导致宫颈癌。
　　剑桥大学病理学系教授斯坦利（Margaret Stanley）也认为，HPV是一种常见的病毒，“不要与所谓的不良行为联系在一起。”
　　虽然存在一些伦理上的争议，但这并未成为主流。目前，一些国家已经将宫颈癌疫苗纳入官方疾病预防控制机构的接种推荐名单。例如，美国为不被保险覆盖的9岁至18岁女性提供免费接种，澳大利亚、意大利和英国等国也都决定将十二三岁的女孩纳入全民接种计划。
　　当然，即使接种了疫苗的女性，也需要接受宫颈癌筛查。对大多数中国内地女性而言，宫颈癌筛查和早诊早治仍是一种切实可行的预防方式。毕竟，宫颈癌何时在中国内地上市尚未可知，即使疫苗今后得到中国的SFDA批准，其价格在短期内估计也不会便宜。
　　专家建议，如果有女性不愿等待，同时经济状况也许可的话，或许可以考虑从港澳台或者国外购买宫颈癌疫苗。毕竟，现在人类已经进入了一个地理边界越来越模糊的时代。