《自然》子刊精彩选读

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《自然—医学》：清除潜伏的HIV

来自美国托马斯杰弗逊大学（Thomas Jefferson University）医学系，人类病毒学中心，以及中山大学肿瘤防治中心（Cancer Center）的研究人员发现细胞mciroRNAs（miRNAs）抑制了休眠原代CD4⁺T细胞（resting primary CD4+ T cells）中HIV-1的产生，进而说明细胞中miRNAs对于HIV-1潜伏性至关重要，因此研究人员认为在miRNAs方面的研究也许能成为一种根除HIV-1的新方法。这一研究成果公布在《Nature Medicine》杂志上。

这一研究的通讯作者是来自托马斯杰弗逊大学的张辉副教授，其早年毕业于中山大学（中山医科大学)，现任托马斯杰佛逊大学医学院传染内科副教授。

人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus, HIV）是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（Lentivirus），属反转录病毒的一种。普遍认为，人类免疫缺陷病毒的感染导致艾滋病（AIDS, Acquired Immunodeficiency Syndrome后天免疫缺乏症候群），艾滋病是后天性细胞免疫功能出现缺陷而导致严重机会感染及/或继发肿瘤并致命的一种疾病(人类天生具有免疫功能，当细菌、病毒等侵入人体时，在免疫功能正常运作下，就算生病了也能治愈。

目前认为I型HIV（HIV-1）在休眠原代CD4⁺T细胞中的潜伏是抑制性高效抗逆转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy ，HAART）病患中无法根除HIV病毒的主要原因，即使进行了优化的HAART治疗，可复制性（replication-competent）HIV-1仍然在原代CD4⁺T细胞中存活。

病毒生命周期中不同过程中的许多抑制因素都能对病毒潜伏性产生影响，在这篇文章中，研究人员发现细胞mciroRNAs（miRNAs）潜在的抑制了休眠原代CD4⁺T细胞中HIV-1的产生。这一过程主要是通过细胞中miRNAs簇靶向HIV-1 mRNAs的3'末端，其中的miRNAs包括miR-28, miR-125b, miR-150, miR-223和miR-382，这些miRNAs在休眠CD4⁺T细胞中比活性CD4⁺T细胞中多。

进一步的研究也表明，这些miRNAs的特异性抑制剂在作用于靶标mRNAs的同时，也会导致转染了HIV-1感染克隆的CD4⁺ T细胞中HIV-1蛋白的翻译，以及从HIV-1感染个体（抑制性HAART）分离出来的休眠CD4⁺ T细胞中HIV-1病毒的产生。

这些数据说明细胞中miRNAs对于HIV-1潜伏性至关重要，因此在miRNAs方面的研究也许能成为一种根除HIV-1的新方法。

 

《自然—免疫学》：HIV吓晕免疫细胞

在HIV感染者体内的一种关键免疫细胞中，免疫系统中一种已知抑制因子的数量大大增加了，这一最新的研究成果发表在11月号的《自然—免疫学》期刊上。

Bruce Walker和同事对HIV呈阳性并且快速发展出疾病的人进行了研究，他们发现，与那些感染HIV但长期无疾病进展的人相比，这些人的CD4+T淋巴结中CTLA-4 的表达水平有明显增加。与此同时，他们对接受高活性抗逆转录病毒治疗的患者在治疗前后CD4+T细胞上CTLA-4的表达进行了对比，发现在治疗前，患者体内有更高水平的与T细胞相关的CD4+T。他们还发现，阻断 CTLA-4 的活性能够提高免疫功能。

新研究表明，降低CD4+T细胞中CTLA-4的表达也许能提供一种新方法，提高HIV感染者的淋巴细胞功能。

《自然—细胞生物学》：帕金森氏症患者线粒体的消失

与帕金森氏症发展相关的两种基因的变异共同影响了细胞受压时的线粒体功能，这一研究成果在线发表在9月号的《自然—细胞生物学》期刊上。这种关联性将有助于研究人员理解帕金森氏症等神经退化性疾病背后的原因。

Julian Downward和同事对线粒体蛋白质Omi进行了研究，这种蛋白质的丧失会导致类似于帕金森氏症的神经退化性疾病。他们发现Omi受PINK1的调控，而PINK1则是一种早发性帕金森氏症易感因子。研究人员还发现，对应于各种细胞压力，PINK1是Omi保护线粒体和保持细胞健康的关键因素。令人震惊的是，他们还发现在携带变异PINK1的帕金森氏症患者的大脑样品中，这种协同作用减少了。

新发现推测，在健康的大脑中， PINK1和Omi通过保护线粒体从而阻止了细胞的死亡。因此，帕金森氏症的发展与神经细胞在压力下死亡的高易感性相关。

《自然—医学》：抗击过度免疫反应

组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂是美国食品和药物管理局FDA批准的一种癌症治疗药物，Wayne Hancock和同事却发现，这种药物还可能抑制过度的免疫反应，这一最新的研究成果发表在11月号的《自然—医学》期刊上。

免疫系统的过度反应会导致一系列的问题，如炎症性肠病和对移植器官的排斥。Hancock和同事发现，HDAC抑制剂能够激活调控性T细胞，这种细胞因为能抑制其他的免疫反应，因而也被称为抑制性T细胞。因此，HDAC抑制剂降低了炎症性肠病的症状，并能预防对心脏和胰腺移植的排斥。

新发现预测，HDAC抑制剂也许还能对付与免疫活性相关的疾病，如多发性硬化症等自体免疫性疾病。

《自然—方法学》：用阿斯匹林研究细菌感染

利用阿斯匹林来启动被感染宿主内细菌基因的表达，研究人员发现了一种研究宿主与致病原间相互作用的安全又容易的新方法，研究成果在线发表在10月出版的《自然—方法学》期刊上。

当某种细菌感染了宿主的某一器官时，这种细菌会表达出一系列不同的基因。这些基因在不同的时间被表达出来，因此对微生物具有不同的毒性。但是，因为在严格受控的动物试验中缺乏安全的选择性调控细菌基因的表达，所以，对细菌基因表达过程的研究受到了阻碍。

Eduardo Santero和同事报告说，一种与乙酰水杨酸即阿斯匹林相呼应的受控基因表达回路可以被整合进细菌中，用于控制特定基因的表达。为了从原理上证明新方法的有效性，他们对一种沙门氏菌实施基因工程改造，让它表达出一种能将无毒化学物质转化为有毒物质的酶，然后，再将这种转基因细菌注射进小鼠体内。他们发现，调控阿斯匹林能够打开被沙门氏菌感染的细胞中的嵌入基因，并杀死它们。这种原理证明性试验表明，新方法可广泛应用于宿主—致病体间相互作用的研究。


 

游中胜《自然》子刊颠覆原有理论

当细胞核中的遗传物质开始分离的时候，一种称为ATM蛋白开始行使功能，这种蛋白由共济失调-毛细血管扩张突变基因（ataxia-telangiectasia mutated gene，ATM基因）编码。近期来自萨克生物研究学院（the Salk Institute for Biological Studies）的研究人员惊讶的发现，当ATM发挥出全部的作用的时候，染色体缺口上DNA的以侧区域与受损位点本身同样重要。至今为止，科学家们都认为只有已经激活了的ATM能修复DNA受损位点，但是Salk研究小组的这项发现则表明情况恰恰相反。这一研究成果公布在《Nature Cell Biology》杂志上。
文章的第一作者游中胜（Zhongsheng You）博士介绍道，“我们发现有效的ATM活性只出现在它与DNA缺口侧面区域有物理性接触的时候”，“当我们阻断这一邻近区域，ATM活性就会极大的下降”。

Salk分子与细胞生物学实验室的Tony Hunter教授表示，“‘on scene’激活ATM保证了局部DNA修复应答的进行，但是整体应答的幅度还是决定于细胞中双链缺口的数目。”

我们的遗传物质，即DNA在受到譬如太阳紫外线照射这样的外部来源损伤，或者活性氧分子的内在来源损伤下不断的受损，但幸运的是，细胞进化出了一套巧妙的监测机制检查和修复受损DNA。

在最具威胁性的DNA损伤：双链断裂这一情况下，ATM协调着细胞应答。ATM作为一种激酶——一种能用磷酸修饰底物的酶——激活了DNA修复的许多酶类，也激活了细胞周期调控子。从而细胞周期就能在DNA修复之后才继续进行，以防细胞直接通过受损遗传物质，避免引发癌症的突变，如果损伤不能修复，细胞就会进行程序性死亡。

像是共济失调-毛细血管扩张症(ataxia-telangiectasia,A-T)这种较罕见的遗传病就是由于ATM基因突变所致，研究证实A-T患者与基因携带者存在对辐射引起的DNA双链断裂修复的缺陷，而出现基因组的不稳定性，表现为对辐射的高度敏感和肿瘤易发倾向。

许多研究自ATM在10年前被发现之后都集中在ATM下游靶标处，但是受损DNA激活ATM的精确机制至今并不清楚，为了了解这一具体机制，You等人利用了由未受精蛙卵中获得的细胞分离物的一个独特的特征：将线状DNA片段加入到这些提取物中，能模拟细胞DNA中DNA双链缺口——ATM进行快速自我激活，并且细胞周期也同时“急刹车”。

Salk研究人员将DNA片段处理成了不同的长度（80bp-10kb），并且实验加入同样数目的分子，猜测是末端或“breaks”的数量，而不是大小起作用，然而情况并不是这样，You说，“越长，越好”，“有效的ATM激活严格依赖于DNA缺口的数量和受损DNA分子的总长度。”

这个令人疑惑的观察结果导致研究人员对DNA缺口邻近处在激活过程中的作用产生了疑问，进一步研究发现ATM在聚集到受损DNA末端以侧区域之后被协同激活，“这个机制提出ATM活性是与受损DNA偶联在一起的，这样就能确保ATM在少数几个DNA缺口应答的时候快速被激活。”

另外，DNA并不是散布在细胞核中的，而是与组蛋白紧密结合在一起，整个组装起来就形成了染色质，Hunter表示，“我们的发现说明来自DNA损伤应答的一个重要信号除了源自DNA损伤本身，也来自于DNA缺口以侧被修饰了染色质。”

中科院诞生世界首个“纳米水泵”

纳米技术是近年来的一个研究热电，而纳米技术在生物医药领域等也表现出了广阔的应用前进。来自文汇报的消息，在最新一期的《自然·纳米技术》杂志上发表的一篇文章报道称，我中科院上海应用屋里研究所创造出了世界首个纳米尺度“小水泵”的设计。

这个“纳米水泵”能驱赶水分子排成一串“单人”长队，源源不断地飞快通过纳米碳管“隧道”，这可能为人类污水处理、海水净化找到更简捷易行的途径。

进入纳米世界，想让水往一定方向流，就不像在河边安个水泵抽水那么简单了。研究人员一直想找到一种方法，让纳米水泵也能像河边的水泵那样，一通电就能把水往一定地方送。        

水为何能有序地进出细胞膜？生命体里的蛋白质水通道，给了上海应用物理所方海平等研究人员别样的灵感——一种蛋白质用自己氨基酸残基形成的微弱电极，“牵引”水分子挨个进入或退出细胞，井井有条，绝不会发生出入混乱的隧道“践踏”事件。        

借助于生物学的背景，论文第一作者、上海应用物理所在读博士研究生弓晓晶在导师的指导下，将蛋白质上的微弱电极“仿真”到纳米碳管的模型上，让水分子在电场的牵引下，列队通过细小到仅容单个水分子通过的纳米碳管。        

令研究人员感到意外的是，在纳米尺度下，水分子排队过“隧道”的速度异常迅速——几乎是从经典流体力学估算出的流速的一万到十万倍。美国肯塔基大学化学材料工程系布鲁斯·J·辛茨教授在杂志的特约评论中对“纳米水泵”的应用前景给予了高度评价：“分子动力学模拟揭示，这个纳米泵的新概念可以在嵌在高分子基质中的大面积碳管膜中得到验证。有了这一平台，与细胞内控制化学输运的相似机制将会应用到更大的人造薄膜上。这对宏观尺度下的化学分离、水的净化、传感检测以及药物输运有着重要的应用。”

此前，方海平与浙江大学物理系交叉学科实验室博士研究生李敬源和美国IBM Watson研究中心研究员、浙江大学生物信息中心客座教授周如洪合作，通过对水通道蛋白的简化模型(即合适半径的纳米碳管)的分子动力学模拟研究，揭示了在纳米尺度下水通道所具有的独特开关特性的分子机制：“排成一列”的水分子之间稳定的氢键相互作用，使纳米水通道一方面可以不受外界环境中无处不在的“噪声”影响，另外又可以有效地对真正的信号作出反应。这一研究成果3月6日发表在美国《国家科学院院刊》（PNAS）上，文章的研究结果和科学意义得到了审稿人的认可。

细胞是组成生物体的基本单位，每个细胞像一座城池，细胞膜上的磷脂双分子是负责隔绝的“城墙”，而镶嵌其中的各种膜蛋白分子则是流通物质和能量的“门窗”。美国科学家彼得·阿格雷博士发现，细胞膜中存在一种专门允许水分子出入的水通道蛋白，他因此获得了2003年的诺贝尔化学奖。在人体中，目前已经确定的水通道蛋白有11种，其中大部分存在于肾脏、大脑和眼睛中。这种蛋白功能的损伤与多种疾病有关。但是，细胞膜蛋白水通道让水分子进出的具体工作机制，尚有待科学家进一步探索。

序列捕捉新方法

来自贝勒医学院（Baylor College of Medicine）和罗氏属下的Nimblegen公司的研究人员报道了一种高效，低成本的捕捉基因组靶定区域的新方法，这种新方法基于454高通量测序NimbleChip(TM)芯片技术，被称为“序列捕捉法（sequence capture）”，能快速精确的捕捉成百上千筛选的基因组区域，无论这些区域是相邻的还是分散的，比如基因组或所有基因，或外显子的片段。这一研究成果公布在《Nature Methods》杂志上。

基因序列或者目标基因组区域是检测不同人类复杂疾病，譬如癌症，哮喘和心脏疾病等的相关突变的一个重要方面，目前重测序特异基因组区域的筛选的主要方法是对特异DNA片段的PCR扩增方法，但是PCR受限于扩增序列的长度，很难用于数量大，片段长的复杂基因组区域，并且在像是人类这样的复杂基因组中，由于存在重复区域，PCR方法也存在局限性。

而序列捕捉芯片技术在下一代DNA测序技术和目前样品分离方法之间搭起了一座桥梁，为基因组目标区域的筛选富集提供了适合的，重要的平行方法。Roche的这种NimbleGen序列捕捉技术是以这一方法为基础，能利用一个简单的芯片杂交过程进行许多特异性基因或位点的高效筛选。贝勒医学院的此次研究成果就是利用了Roche的Genome Sequencer FLX(TM)系统，快速有效的对下游分析的富集基因组区域进行了测序，这也表明454测序方法在这种靶标序列测定方面具有一定的优势——由于其在长片段和高精确度阅读方面的优势。

贝勒人类基因组测序中心（Baylor’s Human Genome Sequencing Center，HGSC）的Richard Gibbs教授表示，“这种新技术将会在许多方面取代PCR方法”，“如果目标是为每个人进行全基因组测序的话，那么这一方法就是这一方面的一大进步。”

《Nature Methods》出版的这篇文章证明了序列步骤过程是一种相对于复合PCR方法更简单，更精确，更有效和成本较低的方法，在他们的一项实验中，研究人员富集并分析6700多个外显子，以及长达五百万碱基的相邻基因组区域，利用传统的方法完成这一工作量至少需要6个月！

NimbleGen负责人Stan Rose博士表示，“我们很荣幸有机会与HGSC的科学家们合作进行这一突破性技术的开发”，“将Roche的两项技术：NimbleGEn和454联合起来，这对于DNA测序分析市场来说意义重大”。