癌症研究里程碑：首次揭示突变基因如何引发癌症

　　

生物通报道：来自哥伦比亚大学癌症基因组研究所，瑞典兰德大学（Lund University，全球大学排名第77，生物通注），芬兰坦佩雷大学（University of Tampere）等多国研究人员组成的研究小组首次揭示了BRCA1（卵巢癌易感基因，Hereditary breast and ovarian cancer susceptibility gene，生物通注）中的突变如何引发乳腺癌，这一发现表明BRCA1突变引发癌症的一种途径是由一种称为PTEN的强有力的肿瘤抑制基因的敲除引起的。这一研究成果公布在12月9日的《Nature Genetics》在线版上，以及1月份的印刷版上。

这项研究由哥伦比亚大学的Ramon Parsons教授和兰德大学的肿瘤学教授Åke Borg共同领导完成，文章的第一作者是哥伦比亚大学的Lao Saal博士，目前他已获得了哥伦比亚大学的MD。

Parsons教授表示，“这些发现令人激动，因为10多年前就建立了BRCA1与乳腺癌之间的联系，但是我们一直都不了解这个基因的突变是如何引起乳腺癌的，这让我们感到十分沮丧，同时也限制了这些预后效果（指根据经验预测的疾病发展情况，生物通注）十分差的癌症的治疗。现在发现了PTEN在其中的作用，最终我们将能对这些癌症进行靶标治疗。”

1997年，Parsons教授开始领导着这两支各自独立发现PTEN基因的研究团队中的其中一支，PTEN基因是在乳腺癌，以及脑癌和前列腺癌中最重要的肿瘤抑制基因之一，目前PTEN在所有癌症中占大约30％比例的癌症中都被确认过，因此PTEN也被认为是第二大重要的癌症突变基因——排在第一的是p53（生物通注），敲除PTEN回导致强烈的肿瘤细胞生长信号，这与BRCA1突变不同，后者只会预先通告细胞积累遗传损伤，发送一个细胞生长的间接信号，Parsons教授解释道，“一旦一个细胞失去PTEN，那么它就会获得比它邻近的细胞更大的生长优势，从而走向癌症。”

在这篇文章中，Parsons与他的研究团队通过寻找PTEN基因染色体物理缺口的技术在BRCA1和PTEN之间建立了关联——这种技术在之前从未使用过，之前在BRCA1肿瘤中寻找PTEN突变的研究主要是通过寻找传统突变，无法显示任何异常。

研究人员对从带有BRCA1肿瘤的妇女上取得的34个样品进行了筛选分析，结果发现PTEN基因split in two，但是在三分之一的癌症中不能得到修复，在有些样品中，PTEN整个片段都丢失了，有些则PTEN基因的一半贴到了染色体的其它区域。

这些较大的染色体突变类型直接来自于肿瘤中BRCA1基因的缺失，在带有正常的BRCA1的患有乳腺癌的妇女中，很少发现PTEN这样的大突变。

Parsons表示，一旦染色体突变的整体分析完成，就会发现BRCA1乳腺癌的50％带有PTEN突变。“我们的结果指出在遗传性和非遗传性乳腺癌中，PTEN都扮演了主要的角色，这也许可以用于发展新型治疗方法，提升患有这些扩散性肿瘤的患者的治疗效果”，Saal博士表示。

研究人员也预言除了PTEN，还有其它癌症基因是BRCA1的靶标，Parsons说，“利用同样的方法，我们希望能识别乳腺癌发育过程中其它的突变基因。”
（生物通：张迪）

原文摘要：
Nature Genetics
Published online: 9 December 2007 | doi:10.1038/ng.2007.39
Recurrent gross mutations of the PTEN tumor suppressor gene in breast cancers with deficient DSB repair
[Abstract]

PTEN基因与衰老


PTEN肿瘤抑制基因编码一个磷酸酶，其能将PIP3和蛋白底物去磷酸化。PTEN的功能由其含有多个磷酸化位点和PDZ基序的C末端区域调节。虽然PTEN的生长抑制功能已被证实，但其其他的生物学功能尚了解较少。一个线虫的PTEN等位基因DAF－18是胰岛素/IGF－I信号通路的组成成分，其能控制线虫进入第四期幼虫（dauer larval stage）的时间和成虫的寿命。为了进一步研究PTEN在胰岛素信号级链中的作用，和其在衰老过程中的可能作用，研究者在线虫中进行了实验。研究发现人类PTEN基因可以替换DAF－18基因，并能在DAF－18缺失的线虫中重建dauer和寿命表型（dauer and longevity phenotypes）。进而研究者提供了遗传学和生物化学方面的证据证明，dauer和寿命调控与PTEN介导的PIP3调节水平有关。最终确定，PTEN的C末端磷酸化位点和PDZ基序对PTEN调节胰岛素/IGF－I信号通路十分关键。这些结果显示，PTEN能够负调控完整有机体的胰岛素/IGF－I信号通路，并由此提出PTEN可能与哺乳动物衰老有关的假说。