《自然》子刊精彩选读

《自然》子刊精彩选读

　　

生物通综合：

饶毅最新研究登上《自然》子刊

来自西北大学芬堡医学院（Northwestern University Feinberg School of Medicine，生物通注）神经学系，乔治亚医学院（Medical College of Georgia），以及北京大学生命科学学院的研究人员解开了神经突起诱向因子Netrin的信号通量中的一个关键机制，为进一步研究轴突导向活动，以及细胞迁移提供了重要资料。这一研究成果公布在《Nature Neuroscience》杂志在线版上。

文章的通讯作者是饶毅教授和吴瑛教授，前者是美国西北大学神经科教授兼中国北京生命科学研究所资深研究员，后者是美国西北大学神经科学系教授，知名的华人女科学家（具体简介见后，生物通注）。

细胞迁移(cell migration)是炎症反应（inflammatory response）的必要组成部分，同时为防止细胞渗透到健康组织中，对白细胞运输（leukocyte trafficking，生物通注）过程进行合适的调控。Netrins是与层粘连蛋白相关的、高度保守的小分子分泌蛋白家族成员，在细胞迁移和轴突导向活动中具有重要的作用，其同源物在多种模式动物中均已发现。Netrins分为2个亚家族：netrins和netrin-Gs，其中的netrin-G亚家族各成员之间具有高度的相似性。

在Netrin行使功能，进行信号传导的过程中需要小GTP酶（GTPase，生物通注）：Rac1，然而目前在这一领域中，Rac1如何在netrin途径中受到调控仍然是一个谜。

在这篇文章中，饶毅等人为解开这一谜团，将目光聚焦到了一种称为DOCK180的蛋白身上，DOCK180蛋白可诱导细胞向正确方向迁移，是一个引导性Rho GTPases核苷交换因子（nucleotide exchange factors，生物通注），在2005年的一篇文章中，研究人员发现DOCK180蛋白有可能用于研制阻止肿瘤转移的药物和治疗关节炎和哮喘等免疫紊乱性疾病（生物通注）。

经过一系列的实验，研究人员将这种蛋白与netrin信号传导联系了起来，发现了两者关联的证据。他们的实验表明Netrin能促进一种包含有DOCK180蛋白和netrin受体（在结肠癌DCC中缺失，生物通注）的蛋白－蛋白相互作用复合物的形成，同时抑制DOCK180蛋白会减少Rac1的活性——通过netrin作用。

研究人员还发现在脊椎动物神经元中，DOCK180蛋白被敲除之后，netrin诱导的轴突生长和轴突导向（attraction）都会受到影响，因此DOCK180在体内扮演的角色就可以通过在神经管（neural tube，生物通注）中其需要commissural轴突的突出得以证明。

这些研究证明netrin刺激在DCC中使DOCK180增多，从而激活了小GTP酶，说明了DOCK180在介导神经元对netrin-1的导向应答（attractive responses，生物通注）中的重要作用。

王成树博士最新《自然》子刊：以毒助毒

来自中科院植物生理生态研究所（Institute of Plant Physiology and Ecology）与美国马里兰大学昆虫学系的研究人员发现了一种能促进杀虫剂毒力的神经毒素，为这种杀虫剂的应用，以及研究真菌杀虫剂作用机理，真菌-昆虫相互作用的分子机制提供了重要资料。这一研究结果公布在《Nature Biotechnology》杂志上。

文章的作者分别为马里兰大学的Raymond J St Leger教授，以及植生生态研究所的“****”课题组长王成树博士，王成树博士的研究领域主要包括昆虫病原真菌致病基因功能研究、真菌-昆虫相互作用的分子机制、丝状真菌菌种退化、衰老的分子机理和虫草菌发育生物学及活性成份代谢途径。

杀虫剂是一类主要用于防治农业害虫的农药，部分也可用于卫生防疫以及畜牧业和工业原料、产品等的害虫防治。使用历史长、用量大、品种多、防治效果显著。

金龟子绿僵菌(Metarhizium anisopliae)是一种重要的昆虫寄生真菌，属于半知菌亚门绿僵菌属。它对寄主侵染过程包括粘附、孢子萌发、穿透虫体、体内发育和致死。这一过程是附着胞、表皮降解酶和破坏菌素等物质的生理生化作用的综合结果。由于其寄主范围广，致病力强，对人、畜、农作物无毒，无残毒、菌剂易生产，持效期长等优点，因此具有广阔的应用前景。

然而由于这种真菌的毒性较低，影响了其在防治病虫害方面的应用。在这篇文章中，研究人员发现了一种来自黄肥尾蝎（Androctonus australis）的昆虫特异性神经毒素（neurotoxin）能促进这种真菌杀虫剂的毒性，并解析了这种作用的原理。

他们发现这种特异性神经毒素的高水平表达能增强真菌对烟草天蛾（tobacco hornworm (Manduca sexta) ）毛虫22倍的毒性，以及针对黄热病蚊（adult yellow fever mosquitoes (Aedes aegypti)）的9倍毒性，并且也不会损害宿主的特异性。

这些研究结果为理解真菌杀虫剂作用机理，以及真菌-昆虫相互作用的分子机制提供了重要资料。

华裔教授《自然》子刊：最新技术解开奥秘

物通报道：来自伊利诺斯大学厄巴纳香槟分校（University of Illinois at Urbana-Champaign），霍德华休斯医学院，以及埃默里大学（Emory University）的研究人员利用一种高度敏感的技术发现了一种铅特异性脱氧核酶（a lead-specific DNAzyme）利用“锁-钥匙”模式反应的机制，这不同于其它的脱氧核酶，由于存在锌离子或镁离子，同样的脱氧核酶利用的是“诱导契合（induced fit）”模式机制，这与核酶（ribozyme)是相似的。
这一研究成果公布在《Nature Chemical Biology》杂志上，文章的通讯作者是伊利诺斯大学的鲁毅（Yi Lu，音译）教授，以及HHMI知名的研究员Taekjip Ha教授，前者早年毕业于北京大学，主要研究兴趣在于研究蛋白和核酸分子作用过程中金属离子的功能（简介见下）。

Yi Lu表示，“锁-钥匙机制解释了为什么这种铅特异性的脱氧核酶能进行如此灵敏和选择性强的应答”，“加深结构改变和反应之间关系的了解对于我们进一步研究脱氧核酶如何工作的，以及设计更有效的感应器来说都是十分重要的。”

早在20世纪80年代，科学家们发现RNA分子能催化酶反应，并将之命名为核酶，之后又发现DNA也可以作为一种酶作用，命名为脱氧核酶(deoxyribozyme或DNAzyme)，其发现是人类对于酶的认识的又一次重大飞跃。

核酸类酶（nucleic acid enzymes）仅仅只有四种核苷分子——不用于蛋白有20种，因此也许需要补充一些辅助分子（cofactors），其中金属离子就是一种天然的选择，而且实际上大部分核酸类酶都需要金属离子辅助生理条件下的酶反应（因此也称为金属酶）。

金属酶利用不同的模式行使功能，包括金属依赖性结构改变（诱导契合模式），以及另外一些不需要结构改变的模式（锁-钥匙模式）。相反，大部分核酶都需要在酶反应之前发生结构改变。

研究人员在一种称为单分子荧光共振能量转移（single-molecule fluorescence resonance energy，介绍见下）技术的基础上在靶标分子上加上了两种染料分子——绿色和红色，然后用激光激活，这样一些能量从绿色染剂转移到了红色染剂，转移的多少依赖于两种染剂的距离。

Ha表示，“两者强度的改变比例就说明了两种染剂分子的相对运动”，“通过模拟这两种染剂的明亮程度，我们就可以在纳米精度上检测结构改变了。”

这样研究人员发现，当存在锌离子或镁离子的时候，脱氧核酶就会发生结构改变，之后即进行剪切反应（类似于许多蛋白和核酶），但是当存在铅的时候，这种剪切反应就不需要结构变化。

Lu表示，“这证明了铅特异性酶利用的是锁-钥匙反应机制”，“这种脱氧核酶好像预先接受了铅。”

“我们认为这一研究结果说明更快更灵敏的感应器是属于锁-钥匙模式机制的”，“下一步我们将需要其它采用锁-钥匙模式的金属离子特异性脱氧核酶，而且，我们希望研究金属绑定位点的结构细节，以及观测在催化过程中，它们是如何变化的。”

可助提高癌症诊断准确率的纳米技术

美国科学家12月2日发表研究报告说，利用纳米技术，通过对比癌变细胞与正常细胞的弹性差别，能帮助医生提高癌症诊断准确率。
 
美国加利福尼亚大学研究人员从疑似肿瘤患者身上提取样本，将它们放在纳米级的显微镜下检验。研究人员用探针向样本中的每一个细胞施以微弱电压，探针的另一头与一个机械臂相连。
 
研究人员发现，癌变细胞表面弹性比正常细胞柔软70%。他们认为，这一发现可用来帮助医生提高癌症诊断准确率。
 
现阶段，医学界诊断癌症主要有两种方法。一种是活体切片，将切下的组织放在显微镜下，观察是否有癌变迹象。另一种是利用抗体检验蛋白质分辨癌变细胞和正常细胞。
 
但此前研究显示，这些诊断方式不能达到100%准确，利用这两种方法检验肺癌的平均误差率达到15%。
 
主导此项研究的詹姆斯·詹麦斯基说，正常细胞发生癌变后，形状和内部结构会随之发生改变，癌变细胞因此变得更软。但这一特征无法通过对比细胞外形发现。
 
“我们的研究显示，仪器分析能够将癌症细胞从正常细胞中分辨出来，即使有时二者呈现出相同形状，”詹麦斯基说。

《自然》子刊：促乳腺癌细胞转移的蛋白质

新华网东京１２月１８日电（记者钱铮）日本研究人员日前发现，一种名为“ＧＥＰ１００”的蛋白质能够促使乳腺癌细胞发生转移。

    日本大阪生物科学研究所以及京都大学、大分大学的研究人员在最新一期英国《自然·细胞生物学》杂志网络版上撰文称，乳腺癌一旦恶化，增殖的癌细胞就会破坏乳腺壁浸润出去，并通
过血液和淋巴扩散到全身。他们通过分析恶性乳腺癌细胞发现，这些细胞中的蛋白质“ＧＥＰ１００”的数量有所增长，而这种蛋白质在正常细胞中的含量几乎为零。

    研究人员在培养皿中培养出恶性乳腺癌细胞，并设法抑制“ＧＥＰ１００”的生成。结果发现，这些经过处理的细胞的浸润能力与寻常的恶性乳腺癌细胞相比有所下降。在另一项实验中，研究人员把不能生成“ＧＥＰ１００”的个性乳腺癌细胞和可生成“ＧＥＰ１００”的恶性乳腺癌细胞分别注入实验鼠体内，虽然两种细胞都发生了增殖，但是不能生成“ＧＥＰ１００”的癌细胞没有向其他器官和组织转移。

    研究人员认为，研制能抑制“ＧＥＰ１００”生成的药物未来有望成为乳腺癌治疗研究的新方向。
 

 《自然—纳米技术》
 
 纳米技术的利与弊
 
 “纳米科学家和纳米技术专家对纳米研究的乐观性期待远远胜于普通公众。”11月在线出版的《自然—纳米技术》期刊上，有一篇评述文章如是说。文章同时强调，对一种新技术来说，这是一种异常现象，与此同时，纳米研究者们也更关心纳米研究可能带来的一些风险。
 
 2007年初，Dietram Scheufele和合作者对1015位美国成年人和363位纳米科学家进行了调查。90%的科学家认为纳米技术将引导更好的疾病治疗方法，80%以上的科学家认为纳米技术会创造更清洁的环境并培育出一种能源问题解决方案。但另一方面，45%的公众担心纳米技术会导致隐私的丧失，只有30%的科学家有这种担心。然而，纳米科学家比公众更担心纳米技术可能会带来严重污染和健康新问题。
 
 “我们的研究显示，工业界和大学的科学家们属于这样一种团队，即公众相信他们提供了绝大多数与纳米技术有关的信息，科学家们获得的信任程度远远高于政府机构、规范组织和新闻媒体。”Scheufele和合作者在文章中写道，“然而，纳米技术可能是第一个这样的新兴技术，学术界和工业界都有能力直接与信任他们的公众接触。而具有讽刺意义的是，纳米技术可能也是第一个这样的新兴技术，科学家们需要向公众解释为什么公众更关注这种技术的潜在风险。”
 
 《自然—生物技术》
 
 神经嵴干细胞可随时供用
 
 神经嵴干细胞是胚胎发育过程中的一种重要细胞类型，如今，研究人员在11月在线出版的《自然—生物技术》期刊上报告说，他们诱导人类胚胎干细胞生成了神经嵴干细胞，从而有可能大量生产人类神经嵴干细胞，以研究发育和周围神经系统疾病。
 
 在发育过程中，胚胎干细胞分化成身体的各种细胞，但要在实验室中寻找模仿这种过程的方法却是一种挑战。神经嵴是胚胎中一个重要又有趣的区域，因为它能生成周围神经系统的神经元和神经胶质，以及与软骨、骨骼、肌肉和其他组织相关的各种非神经细胞。Studer和同事从人类胚胎干细胞中分离出神经嵴干细胞，并让它们分化成周围神经细胞和施沃恩细胞，并表达出脂肪、软骨和平滑肌标志的细胞。
 
 在本期《自然—生物技术》的另一篇论文中，Gordon Keller和同事在人类基因(ROSA26)上鉴别出一种特别位点，该位点类似于一个将基因引入小鼠基因组的常规位点。他们指出，这个位点可用于将基因引入一个人类胚胎干细胞系中。
 
 《自然—细胞生物学》
 
 正常细胞引导肿瘤细胞入侵
 
 一种名为纤维原细胞的正常组织细胞能形成一种通道，帮助癌细胞的入侵，从而可能促进了肿瘤的转移，这是研究人员在11月在线出版的《自然—细胞生物学》期刊上报告的。
 
 早有文献详细记载了与肿瘤相关的纤维原细胞在肿瘤发展中的作用，但今天，Erik Sahai和同事鉴别出纤维原细胞在肿瘤发展中的一种全新作用，即在围绕和限制癌细胞的基质中形成一种隧道，让鳞癌细胞借此从原位点扩散。对患者的研究也证实了这种肿瘤扩散机制：研究人员从鳞癌患者的头部和颈部取出的样品中发现，纤维原细胞与入侵的肿瘤细胞有密切关系，并激活Rho因子，培养液系统中的实验也显示了纤维原细胞调节了肿瘤细胞的入侵。
 
 科学家还发现一种新方法，表明癌细胞不需要经过自身的形态变化就具有侵入性。而需要外力和基质重塑之帮助才能入侵的机制则提供了另一种细胞类型，新研究发明，纤维原细胞与肿瘤细胞有关。
 
 《自然—纳米技术》
 
 柔软的癌细胞
 
 癌细胞比健康细胞更柔软，这是一篇在线发表在12月号《自然—纳米技术》上的论文报告的。新结果显示，细胞的这种力学信号有可能成为临床中探测癌症的有力方法，并可应用于个性化医学中。
 
 James Gimzewski和同事从肺癌、乳腺癌和胰腺癌患者的体液中取出癌细胞，将它们与健康细胞进行比较，发现这些癌细胞的硬度比健康细胞软70%。即使患者有非常不同的临床历史，不同类型的癌细胞也表现出类似的强度。因此，可以清楚地区分健康状态和疾病状态。而且，利用这种技术，还可以将看起来很像癌细胞的正常细胞与癌细胞区分开来。
 
 在本期的《自然—纳米技术》期刊上，Subra Suresh在配发的新闻和观点文章中说：“这种纳米力学技术提供了一种非常有力的方法，可以和目前使用的其他辅助性生物标记方法共同用于癌症的诊断。”然而，在应用于临床前，还需要进行更进一步的试验，而且还要研究其他已有疾病对正常细胞和癌细胞力学特性的影响。
 
 《自然—遗传学》
 
 牛皮癣的遗传风险
 
 牛皮癣是一种常见的发炎性皮肤病，2%的世界人口会罹患这种疾病。在12月在线出版的《自然—遗传学》期刊上，一篇论文报告说，携带多余版本的小抗菌蛋白质编码基因的个体患牛皮癣的风险更高。
 
 最近，科学家们发现，部分个体携带两个版本以上的某种基因，也有一些人携带得更少，他们推测这些“复制数字变异”可能会影响个体患上牛皮癣的风险。在某个区域，某些种群的个体携带了2~12个基因版本，这些基因负责编码分泌性蛋白质β-防卫素。因为β-防卫素是在皮肤上被表达，所以当感染或其他环境触发因子出现时会引发炎症。
 
 John Armour和同事推测，β-防卫素基因复制数量的变化可能影响了牛皮癣出现的风险。在包括荷兰和德国科学家所作的两个独立研究中，作者发现从平均数量上看，牛皮癣患者比正常人拥有更多版本的β-防卫素基因。
 
 β-防卫素是先天性免疫系统的组成部分，能保护个体免遭感染的侵袭。它们能迅速引导针对感染或受伤的反应，并触发其他蛋白质如白细胞介素IL-8、IL-18和IL-20的释放，促成炎症，这就是牛皮癣。