浙大等最新癌症miRNA分析登上《PNAS》

　　

生物通报道：来自美芝加哥大学医学院，麻省总医院，Dana-Farber癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute），浙江大学附属第一医院等处的研究人员通过一项大规模的全基因组microRNA表达谱分析，识别出了能分辩AML和ALL（两种急性白血病）的miRNAs，为这种恶性肿瘤疾病的诊断和治疗，以及miRNA作用机理的研究提供了重要的信息。这一研究成果公布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）在线版上。

文章的通讯作者之一是来自芝加哥大学陈建军博士，其早年毕业于四川大学生物工程系遗传学系，之后于中国科学院上海生物化学研究所获得博士学位，曾获美国癌症研究基金会（Cancer Research Foundation）2006年度“青年科学家奖”。

急性白血病是造血系统的恶性肿瘤，特点为造血细胞的某一系列在骨髓中恶性增生，并进入血流浸润各组织器官,引起一系列临床表现。其中小儿白血病是小儿发病率最高的恶性肿瘤，最常见的类型为急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia，ALL），占所有小儿急性白血病的80%。而急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是成人中最常见的急性白血病。

一般而言，ALL比AML有更好的预后效果，但是这其中到底存在什么机制区别至今并不清楚，在这篇文章中，为了了解ALL和AML在白血病治病机理方面的区别，以及分辩出诊断和治疗的标记，研究人员进行了一项大规模的全基因组microRNA（miRNA，miR）表达谱分析，从中他们发现了27种在ALL和AML种不同表达的miRNAs，为研究急性白血病，以及miRNA作用机理提供了重要资料。

这27种miRNAs中，比较于AML，ALL中miR-128a和miR-128b的大量过量表达，而let-7b和miR-223则受到大幅度的负调控，这四种miRNAs是AML和ALL差别最大的miRNAs。利用其中的两种miRNAs（最小量）的表达信号能获得精确度大于95％的ALL和AML诊断效果。并且研究人员通过进一步大规模的实时PCR实验证明，在98个急性白血病样品（覆盖了大部分常见的细胞遗传学亚型）中（10个正常对照样品），这四种miRNAs的表达模式是有效的。

而且研究人员也发现ALL中miR-128的过量表达至少部分与启动子低甲基化（hypomethylation）有关，而与其基因组位点的扩增无关。因此，研究人员从他们获得的数据中得出结论认为，即使是只通过两种miRNAs的表达信号分析，我们也可以将AML与ALL区别开来，而且表观遗传调控也许在miRNAs对急性白血病的调控中扮演了一个重要的角色。
（生物通：张迪）

原文摘要：
Published online before print December 4, 2007
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 10.1073/pnas.0709313104
MicroRNA expression signatures accurately discriminate acute lymphoblastic leukemia from acute myeloid leukemia
『Abstract』

急性淋巴细胞性白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）

　　急性淋巴细胞性白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是小儿时期最常见的类型，发病高峰年龄为3～4岁，男孩发病率略高于女孩，二者的比例约为1.1～1.6∶1。

　　各型ALL的临床表现虽有一定差异，但基本是相同的。分述如下：

　　1.一般症状 除T-ALL起病较急外，一般起病相对缓慢。早期多表现为倦怠、无力或烦躁、食欲不振、偶有呕吐。亦有最初表现为病毒性上呼吸道感染的症状，或出现皮疹，然后出现无力等症状。骨、关节疼也是较常见症状。

　　2.贫血 早期即出现进行性苍白，以皮肤和口唇粘膜较明显，随着贫血的加重可出现活动后气促，虚弱无力等症状。T-ALL由于发病较急，确诊时贫血反而不严重。

　　3.发热 半数以上有发热、热型不定。发热的原因主要是继发感染。

　　4.出血 约半数病人有鼻衄、牙龈出血和皮肤紫癜或瘀点、瘀斑，偶见颅内出血。出血原因除血小板的质与量异常外，亦可由于白血病细胞对血管壁的浸润性损害，使渗透性增加。T-ALL偶可发生DIC，可能由于原始T-ALL细胞释放凝血酶、激酶等物质所致。

　　5.白血病细胞在脏器浸润所致的症状约2/3患儿有脾脏轻或中度肿大，肝脏多轻度肿大，质软。淋巴结肿大多较轻，局限于颈、颌下、腋下、腹股沟等处。有腹腔淋巴结浸润者常诉腹痛。

　　约有1/4的患儿以骨或关节痛为起病的主要症状。这是由于白血病细胞浸润骨膜或骨膜下出血所致。

　　颅内压增高症状可出现在病程的任何时期，尤其在应用化疗而未采取有效的中枢神经系统白血病预防者。T-ALL在发病早期即出现中枢神经系统浸润，此类患儿多合并纵隔淋巴结肿大或胸腺浸润，而产生呼吸困难、咳嗽等症状。

　　睾丸浸润可致睾丸无痛性肿大。随着病程的延长，若不采用有效预防措施，睾丸白血病的发生将增多。合并睾丸白血病的平均病程为13个月，大多在骨髓处于完全缓解时发生。若不及时治疗，则可导致骨髓复发。


陈建军简历

陈建军, 男，34岁，理学博士（Ph.D.），美国芝加哥大学（University of Chicago）医学院血液肿瘤研究室（Section of Hematology/Oncology）助理教授（Assistant Professor）。
 
学历：
1994年7月毕业于四川大学生物工程系遗传学专业（1990年9月－1994年7月：本科学习）
1999年7月毕业于中国科学院上海生物化学研究所和中国科学院上海生物工程研究中心生物化学与分子生物学专业（1994年9月－1999年7月：硕士-博士连读），导师王德宝院士和陈常庆教授。博士论文：人肿瘤坏死因子（hTNFα）结构－功能关系研究

主要科研工作经历及学术任职：
1994.09－1999.07 中国科学院上海生物工程研究中心，研究助理（Research Assistant），指导者：陈常庆教授
1999.08－2001.07 芝加哥大学（University of Chicago）医学院，血液肿瘤研究室（Section of Hematology/Oncology），博士后（Postdoctoral Fellow），指导者：Dr. Janet D. Rowley（美国科学院院士）
2001.08－2004.07 芝加哥大学医学院，血液肿瘤研究室，助理研究员（Research Associate），指导者：Dr. Janet D. Rowley（美国科学院院士）
2004.08－2005.07 芝加哥大学医学院，血液肿瘤研究室，讲师（Instructor）
2005.08－现在 芝加哥大学医学院，血液肿瘤研究室，助理教授（Assistant Professor）。

学术奖励：
1）被美国癌症研究基金会（Cancer Research Foundation）授予2006年度“青年科学家奖”（Young Investigator Award）。
2）被芝加哥大学肿瘤生物学委员会（Committee on Cancer Biology, University of Chicago）授予2000－2002年优秀博士后奖学金（Postdoctoral Fellowship）。
3）2001年在AACR/Nature Genetics（“美国癌症研究协会”和“自然•遗传学杂志”合办的）肿瘤基因组会议上获“AACR-Genentech奖”。
正在主持的科研项目：
1） 美国The G. Harold and Leila Y. Mathers Charitable Foundation研究课题：应用基因组学和遗传学方法鉴定和研究对哺乳动物胚胎干细胞的自我更新、分化和存活起关键作用的反义RNA及其靶基因（Employing genomic and genetic assays to identify sense-antisense genes that are critical for the self-renewal, differentiation and/or viability of mammalian embryonic stem cells），资助额度：66万美元，资助时间：2005.7.1~2008.6.30（项目负责； PI）

2）美国癌症研究基金会（Cancer Research Foundation）资助课题：对在人和小鼠髓系白血病细胞中都异常表达的基因进行确认及相关功能研究（Validation and functional study of the candidate genes that are abnormally expressed in both human and mouse myeloid leukemia progenitor cells with either MLL-ELL or MLL-ENL fusions），资助额度：5万美元，资助时间：2006.1.1~2006.12.31 （项目负责； PI）

专业学术团体会员：
美国血液学学会（American Society of Hematology）会员（Active Member）

学术期刊编委：
Recent Patents on DNA & Gene Sequences
(Editorial Advisory Board Member; http://www.bentham.org/dnag/EBM.htm)
应邀的学术期刊评委 (共13种学术期刊)：
Trends in Genetics
Genome Research
Nucleic Acids Research
PLoS Genetics
Bioinformatics
BMC Bioinformatics
BMC Genomics
Cellular and Molecular Life Sciences
FEBS Letters
Leukemia and Lymphoma
In Silico Biology
Physiological Genomics
Recent Patents on DNA & Gene Sequences

专利：
1) “Method for Generation of Longer cDNA Fragments from SAGE Tags for Gene Identification” (Published). United States Serial Nos.: 60/173,617 and 60/174,391. International Application No.: PCT/US00/35579; International Publication No.: WO 01/48247 A2.
2) “Materials and methods for the analysis of gene expression in CD34+ stem/progenitor cells” (pending). UCHI#950; U.S. Patent Application Serial No: 10/283,374.
3) “Genes Abnormally Expressed in Myeloid Leukemia Cells with an MLL-AF9 Fusion” (pending). UCHI#951; U.S. Patent Application Serial No: 60/343,826.
4) “The 75 genes abnormally expressed in Myeloid Leukemia Cells with inversion of chromosome 16” (pending). UCHI#952.