颠覆传统癌症理论：原来健康基因也引发癌症

　　

生物通报道：一直以来受损或者缺陷型基因被认为是某些癌症的引发起因，近期来自麻省理工大学Whitehead生物医学研究所（Whitehead Institute for Biomedical Research)，日本岐阜大学（Gifu University）Sequenom, Inc.，诺华生物医学研究所的研究人员在小鼠结肠癌与高甲基化（hypermethylation）建立了直接联系，为健康基因在没有序列变化的情况下也能引发癌症提供了重要证据。

这一研究成果公布在12月1日的《Genes and Development》杂志上，是第一次在哺乳动物体内证明了这一因果关系，对于这一关系过程的深入了解有利于某些癌症的诊断和治疗研究。

长久以来科学家们都认为受损或者缺陷型基因是某些癌症的引发起因，在10多年前有科学家发现，即使是一些健康基因的开启和关闭在没有任何DNA序列变化的情况下也会引发癌症，但是这个过程是如何发生的至今研究人员并不知晓。

在这一研究中，研究人员提供了直接的证据，证明高甲基化（即在DNA区域积累了过多的甲基化分子）能关闭肿瘤抑制基因——将癌症细胞阻止在检测点的看家基因（"housekeeping" genes）。文章第一作者Heinz Linhart表示，“我们的研究发现了小鼠中的一个肿瘤抑制子基因家族通过甲基化会被沉默”，“这一发现十分重要的，因为在人类结肠癌细胞中同样的基因在甲基化后也会被沉默，如果我们能开启这一基因，下一步也许我们就能通过简单的基因关闭逆转异常模式，重新激活抑制肿瘤的基因，这是一个治疗的希望。”

DNA甲基化，蛋白的DNA包装，以及一些其它分子（通常是表观遗传学机制因素）能调控某些基因和遗传区域的活性，这主要依赖于每一个细胞的需要，由于一个生物体大部分细胞的DNA序列都相同，因此一些表观遗传机制就是成为了细胞识别的一个关键因素，帮助产生人体内的各种不同细胞类型。

当细胞更新或者分裂的时候，细胞的甲基化和包装的模式也通常会保留下来，传递给新细胞，然而有时也会出现问题，比如DNA上出现过少甲基化修饰（hypomethylation）或过多甲基化修饰（hypermethylation）——这两种情况在癌症中都经常可以观察到，在最近十年当中，Whitehead生物医学研究所，以及其它地方的研究人员首次证明了这一现象——基因组中过少甲基化修饰——与癌症的发育存在因果关系。

近期这些研究人员又建立了甲基化不平衡的第二种形式——甲基化区域增多——与结肠癌之间的的直接关系，这主要是通过给易患结肠癌的小鼠施用一种能催化甲基化的酶的四种突变体，Linhart表示，“我们希望确定甲基化在肿瘤发育过程中的影响，到底它是抑制作用，还是促进作用，抑或是没有作用。”

令人惊讶的是，甲基化好像会靶定在DNA的特异区域，并且其中的基因也不是随机分散的，而是特异性的，Linhart认为，“我们发现在某西DNA区域的关键肿瘤抑制基因在肿瘤出现前数月，就已经被关闭了”，这种特异性的靶向也延伸到了器官，比如结肠中的某个甲基化基因不会在脾脏中被甲基化，这一过程的特异性将为基于某些DNA甲基化的诊断和治疗方法提供一个主要的优势。

文章通讯作者Rudolf Jaenisch提出，“这种能沉默肿瘤抑制基因的酶是治疗中极佳的靶标”，“如果我们能将它们失活，就能挽回这些基因的癌症抑制作用，这不会有副作用，并且如果我们能检测到早期甲基化的血液信号，我们也许能从源头上遏制肿瘤。”

虽然这一研究还是集中在小鼠上，但Jaenisch表示，“目前临床利用药物阻止患有白血病的患者的甲基化看来能延缓这种疾病。”
（生物通：张迪）

原文摘要：
GENES & DEVELOPMENT 21:3110-3122, 2007
Dnmt3b promotes tumorigenesis in vivo by gene-specific de novo methylation and transcriptional silencing
『Abstract』

附：
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Sequenom公司总部位于美国加利福尼亚州的圣地亚哥市。在德国，澳大利亚及中国大陆均设有分支机构。