降解细菌外壁的新型抗生素（图）

生物通报道：霍华德休斯医学院（Howard Hughes Medical Institute ，HHMI）国际研究学者Natalie Strynadka率领的研究小组，最近得到了首张细菌外壁药物靶标清晰图像，为设计能够治疗金黄色葡萄球菌等细菌病原体引起的致命性感染的抗生素提供了一臂之力。文章刊登于3月9日《Science》杂志。

　　

生物通报道：霍华德休斯医学院（Howard Hughes Medical Institute ，HHMI）国际研究学者Natalie Strynadka率领的研究小组，最近得到了首张细菌外壁药物靶标清晰图像，为设计能够治疗金黄色葡萄球菌等细菌引起的致命性感染的抗生素提供了一臂之力。文章刊登于3月9日《Science》杂志。

青霉素和许多新型抗生素的工作机理是阻断细菌用于建造外壁的一种细胞元件。缺少了这些保护性外被，细菌死亡。Strynadka小组研究的这种酶元件（PBP2）包括两个主要部分：一端聚集为长的糖纤维，另一端将其与小块蛋白联系在一起，形成一个坚固的网状外壳。

Strynadka等对在糖包被组装的生化途径第一步中发挥作用的酶进行了长期研究。已知糖包被生化途径的第二步是青霉素的靶标。尽管研究人员花费了数年时间寻找可作为抗生素靶标的细菌成分，但真正探索药物靶标的过程却进展的极为缓慢。新发现的细胞壁酶似乎在戏弄研究人员，Strynadka说：“细胞壁拥有作为药物靶标的所有特征，是所有细菌存活所必需的。这种细胞壁的酶只是特异于细菌，难以置信。你根本不必使抗生素进入细胞。”

在结构研究中，研究人员以金黄色葡萄球菌为研究对象，比较流行的一种金黄色葡萄球菌亚型是代谢抗性金黄色葡萄球菌，能够抵抗青霉素和amoxicillin等几种常见的抗生素。文章第一作者Andrew Lovering希望，他们获得的金黄色葡萄球菌来源的糖-酶结合物的三维图像能够加速治疗金黄色葡萄球菌感染的药物研发。

三维图片显示，酶被一种有力的抗生素——衣诺霉素（moenomycin）固定。衣诺霉素几十年来一直被用于动物饲料，能够促进家畜生长。目前，很少有研究显示细菌能够抵抗这种抗生素，研究人员认为相关成分有望用于人类。

“这种酶是抗生素的一个可怕的靶标，” Strynadka说，“我们对这个酶的工作机制以及动物抗生素抑制此酶的机制有了全新的认识。”尽管衣诺霉素很难被人体吸收，但新发现的其干扰细菌酶功能的机制应该有助于设计适合于人类的新版本。

弄清此酶的结构还可以加快筛选和设计新型抗生素的速度，对抗微生物不断进化出的抗药性。细菌进化出抵抗青霉素V所需的时间为1年，抵抗万古霉素所需的时间为30年。

为了揭开这种酶的结构，研究人员模拟细胞环境。在组合了各种去垢剂、离子和化学添加剂后，Strynadka等终于得到此酶的晶体，晶体酶以某种形式衍射X射线，揭示出其天然结构。Strynadka重复实验，得到酶与动物抗生素结合的复合物的晶体结构。

研究人员发现酶采集lipid II（脂肪－糖包裹）上的糖，准备组装细菌糖包被。这种抗生素，是一种与lipid II相似的糖脂，很可能模仿lipid II而插入酶中，占据酶与lipid II分子结合的空间。现在，研究人员已经破解了酶的形状和酶与抗生素结合的关键接触点。

这种酶的结构图是第一张描述将糖从一种脂送往另一种脂的酶家族成员的图片，这种过程广泛应用于生化反应，包括变态反应（allergic responses）和癌症中的细胞信号途径。

           

图：PBP2酶的GT区（蓝）中的模仿底物的抑制剂，阻断细菌细胞壁的合成。PBP2酶的GT区在从lipid II分子获得糖链的反应中发挥关键作用。