两篇《自然遗传学》文章证实p38α负向调节肿瘤发生

【字体: 时间:2007年05月16日 来源:生物通

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  最新两篇《Nature Genetics》文章报道了丝裂素活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)p38α预防肿瘤形成的作用,并证实p38α与对抗Jun N-terminal kinase (JNK)信号途径有关。

  

生物通报道:最新两篇《Nature Genetics》文章报道了丝裂素活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)p38α预防肿瘤形成的作用,并证实p38α与对抗Jun N-terminal kinase (JNK)信号途径有关。

JNKs、ERKs和p38α是三个MAPKs家族,介导细胞对各种刺激的反应,其中p38α调节对细胞压力和炎症的反应,并抑制细胞周期行进和细胞增殖。迄今,人们对p38α抑制生长的生物学机制仍不是很了解。最近的两篇《Nature Genetics》文章阐明了p38α抑制细胞增殖和肿瘤发生的重要性:Nebrada等发现p38α对抑制肺肿瘤发生非常关键,Wagner等发现p38α通过压制JNK-c-Jun信号途径,负向调节肝肿瘤形成。

Nebrada与其同事敲除成年小鼠p38α的编码基因Mapk14,结果alveolar细胞增殖上升且分化标记丢失。无p38α的肺细胞的phospho-c-Jun、cyclin D1 和EGFR水平上升,这三种都是在人类肺癌中过量表达的成分。Mapk14敲除结合致癌基因K-RasG12V表达,导致肺肿瘤形成加速,形成的肿瘤分化不良。与之前报道的K-Ras和p38α是同一信号途径的成员不同,研究人员发现p38α的协同效应失活,致癌基因K-Ras表达,说明它们在肿瘤形成中可能通过不同的途径发挥作用。


Wagner等利用一种化学致癌物诱导肝Mapk14被敲除的小鼠形成肿瘤,再一次证实p38α抑制生长,Mapk14被敲除小鼠的肿瘤比野生型小鼠的大。无Mapk14的肿瘤phospho-JNK和JNK 活性、c-Jun、cyclin D1和Cdc2水平上升。有趣的是,研究人员发现phospho-MKK7水平上升但phospho-MKK4没有,说明MKK7可能在p38α敲除细胞中介导JNK途径的活性。用药物抑制无Mapk14细胞的JNK会抑制增殖,敲除Jun和p38α导致肿瘤体积和增殖水平减小,说明p38α和JNK信号途径在肝细胞中的拮抗关系。

总之,两篇报道高度强调了p38α抑制肿瘤形成的作用。正常肝细胞中,p38α通过抑制JNK-c-Jun途径负向调节增殖。一个只得关注的发现是,肺细胞中Mapk14的减少导致EGFR表达量上升,由于EGFR表达受c-Fos/c-Jun异二聚物转录因子AP-1调节,是否在其它肿瘤中,JNK途径也介导p38α的抗增殖效果是一个值得引人注目的研究课题。(生物通 小粥)

原文
Juan José Ventura, Stephan Tenbaum, Eusebio Perdiguero, Marion Huth, Carmen Guerra, Mariano Barbacid, Manolis Pasparakis & Angel R Nebreda
p38α MAP kinase is essential in lung stem and progenitor cell proliferation and differentiation
Nature Genetics advance online publication 29 April 2007
Full text | PDF | Subscribe to Nature Genetics

Lijian Hui, Latifa Bakiri, Andreas Mairhorfer, Norbert Schweifer, Christian Haslinger, Lukas Kenner, Vukoslav Komnenovic, Harald Scheuch, Hartmut Beug & Erwin F Wagner
p38α suppresses normal and cancer cell proliferation by antagonizing the JNK-c-Jun pathway
Nature Genetics advance online publication 29 April 2007
Full text | PDF | Subscribe to Nature Genetics

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