高校特聘教授长江学者近期研究成果

【字体: 时间:2007年06月01日 来源:生物通

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  高校特聘教授长江学者近期研究成果

  

生物通综合:
长江学者最新文章解开脑缺血神经细胞死亡之谜

生物通报道:来自南方医科大学的研究人员发现报告脑缺血诱导的L-型钙通道电流的抑制,可引起海马CA1区神经元的迟发性死亡,这对于理解脑缺血导致大脑中海马神经细胞死亡的分子机制意义重大,而且也为临床脑卒治疗提供一种新的思路。这一研究成果公布在《he Journal of Neuroscience》(影响因子7.506)杂志上。
领导这一研究的是南方医科大学特聘教授高天明教授,今年5月,其同期在《Neuron》杂志上发表了有关NRG1这一重要神经调控蛋白的研究成果,见南方医科大学长江学者发表《Neuron》文章。

短暂性脑缺血发作,简称TIA,也称一过性脑缺血发作或小中 风。它是指在短时间内脑血流量减少引起的脑功能障碍,每次犯病的 时间持续不久,通常是数秒钟、数分钟或数小时等,最长不超过24小 时。其中短暂性前脑缺血(Transient forebrain ischemia)会引起海马CA1区域的延时,选择性神经元死亡(neuronal death),目前对于这种疾病虽然已知L型钙离子通道的激活会特异性的增加对于神经元生存必需的一组基因的表达,但是具体机制至今并去清楚。

在这篇文章中,研究人员针对通过膜片钳技术(patch-clamp,见十步优化膜片钳技术)处理的短暂性前脑缺血之后,大鼠海马CA1和CA3锥形神经元中L型钙离子通道活性的瞬时变化进行了实验检测,发现在缺血敏感CA1神经元中L型Ca2+通道活性经过缺血性伤害(ischemic insult)后持续下降,而缺血不敏感CA3神经元则没有出现变化。

而且只有L型——N型或P/Q型钙离子通道都不会——极大地影响培养的海马神经细胞的存活,相反特异性L型钙离子通道激动剂(agonist)则会很大程度上减少神经细胞死亡和逆转被抑制的通道。更加重要的是,L型钙离子通道激动剂在复氧(reoxygenation)或再灌注(reperfusion)之后会极大的减少体外缺氧缺糖缺血模型的神经元损伤,以及动物实验中前脑缺血再灌注中的神经细胞损伤。

因此研究人员认为这些研究说明缺血引起的L型钙离子电流抑制也许引起了CA1区神经元的迟发性致死(delayed death),从而为缺血损伤后神经细胞死亡提出了一个新的观点,也为此类疾病(比如中风治疗再灌注后期)提出了一种新的治疗方法——L型钙离子通道的激活。


南方医科大学长江学者发表《Neuron》文章

生物通报道:来自乔治亚州医学院分子医学与遗传学研究院,南方医科大学(原第一军医大学)解剖与神经生物学系,杜克大学医学中心等处的研究人员发现了重要神经调控蛋白Neuregulin-1(NRG-1)的一种新功能,说明了神经分裂症中反常GABAergic神经传递的一种机制,也为神经分裂症等精神疾病的治疗提出了新的观点。这一研究成果公布在重要神经学杂志《Neuron》杂志上。
文章的通讯作者为南方医科大学高天明教授,以及乔治亚州医学院的Lin Mei教授。

Neuregulin-1(NRG-1)主要表达在神经元和胶质细胞以及心、肝、胃、肺、肾、脾等器官,在神经系统、神经肌肉接头和心肌细胞发育中起重要作用的一种信号蛋白。其基因位于8p22—11上34.2Mb长度区域,由中枢神经系统突触表达,在神经递质受体(包括谷氨酸受体)的表达和激活中起重要作用。在去年的一项发表在《Science》上的报告也指出了NRG-1与阿尔茨海默症的关系。

NRG1的研究聚焦了全球许多大规模的精神遗传研究人员,其相关联的受体也受到了各方的注目,ErbB4是NRG1的一个关键受体,能在谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase,GAD)阳性的神经细胞中表达。但是有关其在GABA能传递(GABAergic transmission)中的作用知之甚少。

在这篇文章中,研究人员发现ErbB4定位在前额叶皮层(prefrontal cortex)的GABAergic末端,从而表明了NGR1内生性和外生性调控GABAergic传递的作用。而且这种作用能被ErbB4的抑制和突变阻断,这也说明了在NGR1这种作用中有受体ErbB4的参与。

因此研究人员认为这些结果表明NRG1通过突触前ErbB4受体调控GABAergic传递,这是NRG1的一种新功能,由于NRG1和ErbB4 都是神经分裂症的易感基因,所以这些发现也许说明了神经分裂症中反常GABAergic神经传递的一种机制,也为神经分裂症等精神疾病的治疗提出了新的观点。


北大生科院特聘教授最新《PNAS》文章

生物通报道:来自北京大学生命科学学院、蛋白质工程及植物基因工程国家重点实验室(National Laboratory of Protein Engineering and Plant Genetic Engineering),美国阿拉巴马州大学微生物学系的研究人员得到了一种NADP(H)感应蛋白的结晶结构,并发现了一种只对NADP(H)水平的巨大变化敏感的新调控机制。这一研究成果公布在《美国国家科学院院刊》(PNAS)在线版上。
 
这一研究的通讯作者是来自北京大学生命科学学院的长江特聘教授(讲座) 罗明教授,以及北京大学生命科学院生物化学及分子生物学系副教授郑晓峰博士。

NAD(烟酰胺腺嘌吟二核苷酸)和NADP(烟酰胺腺嘌吟二核苷磷酸)是最早知道的辅酶,与脱辅基酶蛋白(apoenzyme)结合,可形成很多的脱氢酶。广泛地参于糖、脂肪、蛋白质及其他物质的代谢,进行氧化还原反应,成为来自基质的电子传递体。

一直以来,大家都知道NAD(P)在细胞中是作为一种关键的能量携带分子起作用,然而近期的数据表明NAD(P)在细胞功能调控方面也扮演着重要的信号角色。

在这篇文章中,研究人员分析了一种之前功能未知的人类蛋白:HSCARG的晶体结构(2.4-Å分辨率),这一结构揭示HSCARG可以形成一种不对称的二聚物,其中的一个亚基会被一个NADP分子占据,而另一个空置。研究人员通过重构NAD(P)结合Rossmann fold发现HSCARG在细胞中NADP(H)处于正常水平的时候是呈现出休眠的状态,而当NADP(H)水平到达一个极限,HSCARG的重构就会导致其调控功能的启动。

进一步免疫荧光成像(Immunofluorescent imaging)研究表明了HSCARG的重新分配:从休眠状态的与中间纤维(intermediate filaments)相连接改变成在细胞核和细胞质成分散状。因此研究人员认为这一HSCARG在NADP(H)结合位点的结构变化也许是一种新的调控机制,这种调控机制只对NADP(H)水平的巨大变化敏感。



南京医科大学两特聘教授发表癌症基因新研究

生物通报道:来自南京医科大学江苏省人类功能基因组重点实验室(Key Laboratory of Human Functional Genomics of Jiangsu Province),细胞生物学与医学遗传学系,美希望之城医疗中心(City of Hope National Medical Center)的研究人员在原有研究的基础上发现mbr(主要断裂区,major breakpoint region)可以调控BCL2基因的表达,并且这种调控作用与SATB1密切相关,这对于BCL2基因的调控机制意义重大。这一研究成果公布在最新一期的《Oncogene》(Nature出版期刊之一)上。

领导这一研究的南京医科大学江苏省人类功能基因组重点实验室副主任韩晓教授,以及南京医科大学特聘教授孙玉洁教授,这两位特聘教授主要从事癌症基因,细胞因子生物学活性等研究。

Bcl2基因是在人滤泡细胞淋巴瘤细胞14和18号染色体异位时首次发现的,开始称为原癌基因,但Bcl2本身并没有能力促进细胞周期进行和细胞分裂。作为一种重要的凋亡调控基因,Bcl2不仅能够抑制细胞凋亡,延长细胞寿命,而且参与细胞增生的调控,调控细胞由G0期向S期转换的时间,其过表达可以延长静止细胞的细胞周期进程,,但不影响细胞的生长。据研究显示,Bcl-2的磷酸化亦能影响细胞周期进程,此外,,Bcl-2在肿瘤的形成及肿瘤多药耐药的形成中也起着重要的作用。因此通过对Bcl-2基因不断深入的研究,可为肿瘤治疗提供新的思路和启示。

南京医科大学的研究人员之前发现BCL2的3'-UTR正调控报告基因表达中出现了主要断裂区(major breakpoint region, mbr),这说明了这一区域具有天然调控作用。但是BCL2表达mbr的影响,以及其中的调控机制至今并不清楚。

在这篇文章中,为了了解mbr在BCL2基因转录活性上的直接作用,研究人员通过靶向同源重组建立了mbr+/mbr- heterozygous Nalm-6细胞系,并且比较了野生型和靶等位基因(targeted alleles)的转录活性和转录凋亡影响。结果他们发现将mbr删除会极大的降低mbr+/mbr-细胞相应等位基因的转录活性,并且这种调控作用是通过SATB1介导的:SATB1过量表达会增加BCL2表达,而SATB1的RNAi敲除会降低BCL2的表达。

这些研究都清楚的说明mbr可以正调控BCL2基因的表达,并且这种调控作用与SATB1密切相关。

 


浙江大学长江学者最新《JVI》文章

生物通报道:来自浙江大学生物技术系的研究人员以一种RNA病毒为研究对象,针对联体病毒(Geminiviruses)这种其种群多样性了解不多的病毒展开了研究,为类似中国番茄黄化曲叶病毒(Tomato yellow leaf curl China virus,TYLCCNV)的防治提供了重要资料。这一研究成果公布在《病毒学杂志》(Journal of Virology,影响因子6.033)上。
领导这一研究的是来自浙江大学的长江学者周雪平教授,通讯作者还包括植物病理学教授李红叶。

不同病毒间大小差异很大,植物的联体病毒(Geminiviruses)是其中最小的,直径仅18-20nm,这种病毒都环状的单链DNA基因组,包含2个不完全的二十面体(T=1),每个不完全的二十面体由110个外壳蛋白亚基构成,蛋白亚基的分子量约为28kD。根据其基因的结构及寄主范围, 联体病毒分为3个亚组:亚组Ⅰ(Mastreviruses), 亚组Ⅱ(Curtoviruses), 亚组Ⅲ(Begomoviruses)

联体病毒是一种在热带和亚热带地区十分重要的病原菌,因此倍受病毒学家们的关注,但是这种病毒的种群多样性(population diversity)和变化性(variability)至今了解的很少。

在这篇文章中,研究人员对中国番茄黄化曲叶病毒(Tomato yellow leaf curl China virus,TYLCCNV)变种进行了调查,这是一种在广西、云南、福建、吉林和黑龙江等均引起了大面积病害,是双生病毒(一类世界范围内广泛发生的植物单链环状DNA病毒)的一个新种。

研究人员在一个天然感染的番茄(Solanum lycopersicom),以及含有一个感染启动一致的序列的TYLCCNV DNA克隆实验室进行感染的烟草植株(Nicotiana benthamiana)和番茄植株中研究种群多样性。结果他们发现在天然感染的番茄植株中的TYLCCNV种群是遗传上不一致的,而另一组烟草植株和番茄植株复制出的快速突变则已被克隆DNA感染了。这些植株中TYLCCNV种群包含有同源序列,以及一组与同源序列不相同,但是密切相关突变池(pool of mutants),并且也与许多RNA病毒的病毒亚群(quasispecies)的概念一致。从这些结果中,研究人员认为TYLCCNV能快速进化和适应农业操作的改变,这为此类病毒的防治提供了重要的机制资料。



北大长江学者最新《JVI》发表病毒免疫新研究

生物通报道:来自北京大学医学部免疫学系的研究人员利用SARS冠状病毒核衣壳蛋白(nucleocapsid protein,NP)相关合成多肽,分析研究了10种多肽在SARS冠状病毒免疫方面的作用,为SARS冠状病毒免疫相关研究提出了重要新观点,也为基于多肽的疫苗治疗提供了设计资料。这一研究成果公布在《Journal of Virology》杂志上。
文章的通讯作者为北京大学医学部长江学者特聘教授高晓明教授,其早年毕业于原北京医学院,目前担任任北京大学医学部免疫学系主任。

传染性非典型肺炎,又称严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome),也就是我们称为的SARS,这是一种因感染SAS相关冠状病毒而导致的以发热、干咳、胸闷为主要症状,严重者出现快速进展的呼吸系统衰竭,是一种新的呼吸道传染病,极强的传染性与病情的快速进展是此病的主要特点。

2002年自广东爆发了首宗SARS病例后引起了各界的关注,我国国家政府给予了高度重视,许多国内研究单位自此展开了长期的实验研究。

在这篇文章中,研究人员利用覆盖了SARS冠状病毒核衣壳蛋白(nucleocapsid protein,NP)氨基酸序列98%的一系列前后嵌合合成多肽,识别辨认了C57BL小鼠中4个辅助T细胞(helper T-cell,Th)的抗原决定簇:NP11(残基11-25),NP51(残基51-65),NP61(残基61-75),NP111(残基111-125);C3H小鼠中的:NP21(残基21-35),NP91(残基91-105),NP331(残基331-345),NP351(残基351-365);以及BALB/c小鼠中的NP81(残基81-95),NP351(残基351-365)。

这些多肽的共同特征就是能刺激NP特异性T细胞系或者从用重组NP免疫过的小鼠中新鲜分离的淋巴结细胞的增殖,用这些带有合适Th抗原决定簇的合成多肽免疫小鼠,会引起体内强烈的细胞免疫反应。另外用辅助性多肽,比如NP111和NP351也会极大加速由重组NP引起的免疫应答——这是由NP特异性抗体决定的。

研究人员还发现当NP111和NP351融合了一个来自SARS冠状病毒S蛋白(spike protein)的保守抗原决定簇(SP1143-1157)的时候,这两种多肽可以辅助体内高滴定中和抗体(neutralizing antibodies)的产生。这些数据为SARS冠状病毒免疫相关研究提出了重要新观点,也为基于多肽的疫苗治疗提供了设计资料。

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