三种miRNA：p53信号途径的新成分

　　

生物通报道：《Nature》文章证实，三种microRNA（miRNA）分子是p53肿瘤抑制蛋白的直接靶标，找到了一种解释p53介导的哺乳动物细胞生长停滞的新机制。

肿瘤抑制物p53调节促进生长阻滞（arrest）和凋亡的靶基因的表达，频繁突变会失去肿瘤抑制功能。细胞周期蛋白依赖抑制因子（cyclin-dependent kinase inhibitor）p21Waf1/Cip1是p53的直接靶标之一，影响p53的大部分但非全部的抗增生能力，意味着还有其它的信号途径分子促进p53介导的生长阻滞。最近，冷泉港实验室霍华德休斯医学研究所Lin He与其同事证明p53直接诱导一串microRNA（miRNA）分子的表达，这些miRNA分子既而抑制许多靶基因、促进生长阻滞。

miRNA通过RNA干扰沉默靶基因，常能够下调癌症发生率。为了证明p53途径中miRNA的重要性，研究人员将野生型和p53无效力且有许多癌基因表达的小鼠胚胎成纤维细胞的miRNA表达谱进行对比，结果显示三种miRNA：miR-34a、miR-34b和miR-34c的表达与p53的情况正相关。DNA损伤，野生型细胞的miR-34水平上调，p53无效力细胞的miR-34水平无变化。癌基因介导的内源性p53的活性，诱导miR-34表达的动力学堪比p21Waf1/Cip1，说明miR-34是p53的直接靶标之一。染色体免疫沉淀反应和荧光素酶分析证实p53活化miR-34基因转录。

接下来，研究人员评估miR-34表达对下游靶基因的效果。miR-34表达通过诱导细胞衰老和增殖，使细胞停滞在G1期，这些现象与cyclin E2、CDK4（周期蛋白依赖激酶4，cyclin dependent kinase 4）和c-MET（肝细胞生长因子受体，hepatocyte growth factor receptor）的基因、蛋白表达水平下降有关，这三种基因的表达是由p53的活性调节的。研究人员还发现表达miR-34的细胞的眼癌肿瘤抑制因子的磷酸化，与CDK4和cyclin E2表达水平下降一致。

这些数据高度强调了miRNA分子在促进p53信号传递活性中的重要性。值得注意的是，在无p21Waf1/Cip1的情况下也能发生miR-34介导的生长停滞，说明miRNA代表着p53依赖性肿瘤抑制的一种p21非依赖性途径。而且，之前研究发现在miR-34表达通过沉默E2f3而诱导成神经细胞瘤细胞生长停滞和凋亡。E2f3丢失，p53的表达活化，因此值得进一步研究p53信号促进成神经细胞瘤生长停滞和凋亡，有否通过miR-34。（生物通 小粥）

原文：
Lin He, Xingyue He, Lee P. Lim, Elisa de Stanchina, Zhenyu Xuan, Yu Liang, Wen Xue, Lars Zender, Jill Magnus, Dana Ridzon, Aimee L. Jackson, Peter S. Linsley, Caifu Chen, Scott W. Lowe, Michele A. Cleary & Gregory J. Hannon
A microRNA component of the p53 tumour suppressor network
Nature advance online publication 6 June 2007.
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