《自然》子刊精彩选读

自然子刊综览

　　

神经元轴树突极性分化关键元件

中科院上海生命科学学院神经研究所，神经生物学国家重点实验室（Key Laboratory of Neurobiology）的研究人员解开了神经元轴树突极性分化过程中非典型蛋白激酶（atypical protein kinase C，aPKCs）与PAR3，PAR6形成的复合物上游调控的关键元件之谜，是神经细胞极性分化与建立的机理研究的一项重要成果。这一研究成果公布在《Nature-Cell Biology》上。

领导这一研究的是中国科学院上海神经科学研究所突触信号研究组组长罗振革博士，其主要的研究领域为突触发育和可塑性研究。参予这一研究的还包括张娴、朱机、杨国英、王庆杰、钱磊等人，这一项目得到了中科院“****”、科技部“973”项目和重大研究计划、自然基金委以及上海市科委的资助。

蛋白激酶C(Protein kinase C,PKC)通过影响多种蛋白质底物磷酸化，参与一系列与生命现象有关的过程，如细胞信号传递，细胞增殖与分化，基因表达，细胞形态改变，神经递质释放等。根据其结构及辅助因子的不同，通常将PKC分成3大类，即典型的PKCs(α,βⅠ,βⅡ,γ)，新PKCs(δ,ε,η,θ,μ)和非典型PKCs(ζ,λ,ι)

研究发现非典型蛋白激酶（atypical protein kinase C，aPKCs）与PAR3，PAR6形成的复合物对于轴树突分化（axon-dendrite differentiation）是一种必要元素——神经元轴树突极性分化以及轴突的发育是形成神经网络的基础，对其分子机制的研究是神经科学的基本问题，目前对于调控aPKCs与PAR3，PAR6复合物活性的上游元件却了解的非常少。

在这篇文章中，研究人员发现培养的海马神经元aPKC是被Dishevelled (Dvl)——一种Wnt下游效应因子直接调控的，Dvl可以通过结合、稳定并激活 aPKC促进轴突发育。除此之外，研究人员还发现Wnt5a——一种非经典的Wnt（noncanonical Wnt）也参予了这一过程，可以促进神经元极性建立和轴突生长，这一作用会由于Dvl的负调控或aPKC的抑制受到消弱。

这些研究结果是神经细胞极性分化与建立的机理研究的一项重要成果，有助于研究人员进一步深入分析神经元轴树突极性分化以及轴突的发育，也为神经退行性疾病等神经相关疾病的治疗提供了新线索。

《自然—医学》

疾病新机制

来自美国哈佛大学医学院， 布莱根妇女医院（Brigham and Women's Hospital），加州大学旧金山分校，中国南方医科大学的研究人员为肥大细胞（mast cell）参予动脉粥样硬化过程提出了直接证据，这是这一常见疾病的病理学机制的一个崭新的观点。这一研究成果公布在《Nature Medicine》上。

肥大细胞（mast cell）是免疫系统的重要构成部分，是过敏和哮喘等过敏反应中的响应成分。这种存在于气管支气管粘膜的细胞在速发型支气管哮喘中起着十分重要的作用，即I型变态反应，当受到抗原刺激后可释放活性介质而引起气管支气管痉挛。

之前的研究发现在人类动脉粥样硬化（atherosclerotic lesions）过程中有肥大细胞的积累，但未得到直接的证据。在这篇研究报告中，研究人员提出了低密度脂蛋白受体缺陷小鼠（low-density lipoprotein receptor–deficient ，Ldlr-/-）中肥大细胞直接参与动脉粥样化形成的证据。

Ldlr-/-KitW-sh/W-sh突变小鼠中atheromata表明小鼠受损大小，脂类沉积（lipid deposition），T细胞和巨噬细胞数目，细胞增殖与细胞凋亡都会减少，而胶原质（collagen）的含量及纤维帽（fibrous cap）相反则有所增加。同时研究人员也发现野生型或肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-缺陷型肥大细胞过继转移（adoptive transfer）能逆转Ldlr-/-KitW-sh/W-sh小鼠的动脉粥样化的形成。

而且令人惊讶的是，白介素6（IL6）或干扰素（IFN）缺陷型肥大细胞都无法逆转，这说明Ldlr-/-KitW-sh/W-sh小鼠中动脉粥样化的抑制是来自于肥大细胞，以及IL-6 and IFN-的缺失。除此之外，将野生型和TNF-缺陷型肥大细胞进行比较，研究人员发现缺乏IL-6或IFN-并不会诱导促动脉粥样硬化半胱氨酸蛋白酶的表达，以及动脉粥样硬化损伤中基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase）的表达，这又说明了肥大细胞IL-6和IFN-可以通过增加基质降解蛋白酶的表达导致动脉粥样硬化的发生。因此研究人员认为他们的研究说明了小鼠肥大细胞和肥大细胞源IL-6 and IFN-参予了动脉粥样硬化，为这一常见疾病的病理发生学的机制研究提出了新的观点。

《自然—结构分子生物学》

病毒结构新发现

来自普林斯顿大学Lewis Thomas实验室分子生物学系的研究人员针对猿猴空泡病毒40(Simian vacuolating virus 40,SV40) 小抗原（small t antigen ，ST）如何破坏磷酸酶2A（PP2A）的功能这一问题，进行了结构结晶，具体解析了ST对PP2A的抑制作用，为SV40这种也许是科学家们研究的最多的一种病毒的入侵机制提供了新的资料。这一研究成果公布在《Nature Structural & Molecular Biology》上。

领导这一研究的是普林斯顿大学的华裔教授施一公(Yigong Shi)，这位年轻的教授被誉为华人结构生物发细胞论文最多的教授，曾荣获过全球生物蛋白研究学会(The Protein Society)颁发鄂文西格青年研究家奖(Irving Sigal Young Investigator Award)等著名奖项。

猿猴空泡病毒40(Simian vacuolating virus 40,SV40) 属于乳多空病毒科，是一种DNA肿瘤病毒。亚洲猿类特别是恒河猴是SV40的天然宿主，感染SV40病毒可导致猴体急性病变或呈长期带毒状态，此外能诱使幼鼠产生肿瘤，并能使多种培养细胞发生转化。这种球形病毒直径为450Å，分子量为28×106道尔顿，SV40的DNA是环状双链结构，全长5243个碱基对。

SV40的小抗原（small t antigen ，ST）能通过破坏磷酸酶2A（PP2A）的功能帮助细胞转送，但是其中的机理至今并不清楚。在这篇文章中，研究人员对其核心结构域与人类PP2A scaffolding亚基结合结晶结构进行了分析，发现了ST核心结构域的一个新锌指结构，能与HEAT 3-6重复的保守ridge相互作用。

进一步研究还发现ST与PP2A核心酶的结合亲和性比B’(也称为PR61或B56)低，因此ST不能有效体外替换B’。这些研究数据表明ST也许主要行使着抑制PP2A核心酶的磷酸酶活性的功能，除此之外还可以调节PP2A全酶的组装。

 
   《自然—化学生物学》

    优化钙的探测

    科学家们发明了一种名为“钙绿闪现”的小分子，它能探测和报告细胞中钙离子的位置，从而能提供细胞膜中钙通道的重要信息。这一最新研究成果发表在6月在线出版的《自然—化学生物学》期刊上。

    在许多生物学过程中，钙是一个重要的信号使者，因此，钙在钙离子通道中的流出或流入受到了严格控制。科学家们一直努力尝试在钙上附荧光标记的办法来更多地了解这些通道的行为。然而，探测钙离子的标记的设计存在诸多问题，不是探测得太快就是太慢，或者改变了钙离子在通道中的行为。

    Roger Tsien和同事发明了这种钙绿闪现分子，它既能用荧光报告钙绿的存在，又能通过一个砷结合基序与经改造的钙通道结合。利用这种分子，他们观察到了钙在细胞中的流动。此外，通过将这种分子标记的信号与来自相关标记的信号进行对比，他们吃惊地发现细胞膜中只有极少的通道对物理刺激作出反应。

    新研究提出了有关离子通道活性的许多新问题，更重要的是，它提供了一种能帮助回答这些问题的新分子。

    《自然—生物技术》

    国际小组调查人类胚胎干细胞系

    在6月在线出版的《自然—生物技术》期刊上，一篇文章报告说，一个名为国际干细胞系计划的研究小组首次对大量人类胚胎干细胞系进行了对比分析。

    这项研究调查了来自美国、欧洲、以色列、日本和澳大利亚的17个实验室的59个干细胞系。尽管这59个干细胞是用不同的方法从多种基因型胚胎中提取的，但在表达用于鉴别人类胚胎干细胞的基因和蛋白质方面，这些细胞系极为相似。

    在世界各地，许多实验室都在用不同的实验技术从事人类胚胎干细胞研究，但科学家们并不明白这些细胞系之间有多少相同和不同之处。因为这种技术很快就要进入临床应用，因此，发展出更标准、可重复的人类胚胎干细胞系的提取、培育和分化方法十分重要。

    通过前所未有的大规模国际合作，国际干细胞系计划小组正在寻找解决这些问题的办法。他们的第一篇论文报告了正在进行的第一阶段的努力。

    《自然—遗传学》

    利什曼原虫的基因组

    利什曼病(leishmaniasis)是一种致命性寄生虫病。该病是由于被利什曼原虫感染的白蛉叮咬所致。如今，科学家们对3种特殊的利什曼原虫的基因组序列进行了对比，发现它们之间有惊人的相似，这一最新的研究成果发表在6月在线出版的《自然—遗传学》期刊上。

    利什曼病是一种值得严重关注的全球性疾病，每年新发生200万个病例，威胁着50多万人的生命，它仅次于疟疾，是第二大的寄生虫疾病，但目前只有极少的有效治疗方法，且没有疫苗。

    按照临床表现，利什曼病一般分为三种类型,即内脏利什曼病(又名黑热病，它能影响器官)、皮肤利什曼病和黏膜皮肤利什曼病(导致皮肤溃疡和组织损伤)。根据世界卫生组织的统计,该病在全球88个国家流行,近3.5亿人受其威胁。

    至少有20种利什曼原虫感染人类。尽管利什曼病有3种类型，但科学家们至今不明白导致这些临床表现的因素。Christopher Peacock和同事测出并对比了3种利什曼原虫的基因组序列：婴儿利什曼原虫、巴西利什曼原虫和硕大利什曼原虫。这3种利什曼原虫中的每一种都能导致一种类型的疾病，Peacock和同事希望能够找到导致这些疾病特征的基因原因。

    他们发现，只有200个左右的不同基因分布在这3种利什曼原虫的基因组序列中，因此推测，或者是小部分的特定的基因左右了这种疾病的主要类型，或者是整个基因组序列在疾病的临床表现中只发挥了极为有限的作用。无论哪种情况，这3个基因组间的相似性表明将会有许多的疫苗候选者，它们可用于刺激同步的免疫反应，应对多种类型的利什曼原虫。