上海生化所神经精神药理研究获新突破

　　生物通报道：来自中科院上海生物化学与细胞生物学研究院，上海南方模式生物研究中心（Shanghai Nan Fang Model Organism Research Center），上海交通大学等处的研究人员发现了γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric acid，GABA）转运蛋白1（transporter subtype 1，GAT1）在调控神经状态（mental status）方面的作用，为研究GAT1在氨基丁酸系统（GABAergic systems）方面的功能提供了重要信息，这一研究成果公布在《Neuropsychopharmacology》杂志上。

文章的通讯作者是来自中科院上海细胞生物学研究所的费俭博士，其早年毕业于华东理工大学，曾受邀赴香港中文大学、德国马普生物物理研究所和悉尼大学进行合作研究。

原文摘要：
Neuropsychopharmacology (2007) 32, 1531–1539; doi:10.1038/sj.npp.1301281; 
Reduced Anxiety and Depression-Like Behaviors in Mice Lacking GABA Transporter Subtype 1
[Abstract]

γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric acid，GABA）转运蛋白1（transporter subtype 1，GAT1）的作用主要是将细胞外的GABA转运进突触前神经细胞（presynaptic neurons），这在氨基丁酸系统（GABAergic systems）中起着重要的调控作用。但是GAT1在调控神经状态（mental status）方面的功能了解的并不全面。

在这篇文章中，研究人员利用几种depression-和 anxiety-小鼠模型观察了GAT1敲除小鼠（GAT1 knockout，GAT1^-/-）的行为改变，比如强迫游泳试验 (Forced Swimming Test, FST)，尾吊实验（tail-suspension test），动物敞箱试验(open-field test）等。结果他们发现GAT1^-/-小鼠比较于野生型小鼠，具有更低的depression-和anxiety-行为，而且GAT1^-/-小鼠对于筛选性抗抑郁剂，和抗焦虑药，比如fluoxetine, amitriptyline, buspirone, diazepam等呈现出可测量性的insensitivity。这些研究数据都说明GAT1的缺失可以通过加强氨基丁酸系统来影响精神状态，并且修改小鼠中serotonergic系统，和下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic pituitary adrenal，HPA)活性。
（生物通：张迪）

附：
费俭 

个人简介 
1988年毕业于华东化工学院（现华东理工大学），获硕士学位，同年进入中科院上海细胞生物学研究所，历任研究实习员，助理研究员，副研究员，研究员，1996年在中科院上海细胞生物学研究所获得博士学位；曾受邀赴香港中文大学、德国马普生物物理研究所和悉尼大学进行合作研究。 

研究工作 
1. 神经递质转运蛋白结构与功能关系研究
神经递质转运蛋白（Neurotransmitter Transporter）在控制神经系统递质浓度和分布，决定突触传递的时程和强弱方面起重要作用，同时这类蛋白和许多疾病的发生以及药物作用位点相关， 如可卡因成瘾，抑郁，帕金森氏症，癫痫等。用定点突变方法结合电生理技术和同位素流量测定技术，以爪蟾卵母细胞和哺乳动物细胞为蛋白表达系统，重点研究GABA转运蛋白（GAT1），谷氨酸转运蛋白（EAAC1），多巴胺转运蛋白（DAT），5羟色胺转运蛋白（SERT）等蛋白的结构与功能关系。特别是涉及到转运蛋白不同作用方式（转运体模式和通道模式）和受调节的机制。

2. 神经转运蛋白与神经系统生理功能及神经系统疾病的关系
用转基因小鼠技术和基因剔除技术研究神经递质转运蛋白参与的生理功能以及和某些神经系统疾病的关联。同时也在细胞水平和整体水平发现和研究同神经递质转运蛋白相互作用的各类分子，以及相关的药理学特征。

3. 基因及基因组表达调控机制的研究
研究GABA转运蛋白（GAT1）基因、Oct－3/4基因和神经元限制性沉默因子（NRSF）基因的转录调控研究，确定各自的顺式结构和反式作用因子；在和其它学科进行交叉的基础上建立和研究分析基因转录调控机制的普遍方法。 4. 模式生物新技术新方法的运用和在人类新基因功能研究中的运用 模式生物在研究人类新基因功能的研究中发挥着重要的作用，寻找更高效的遗传操作的方法和发展更多的模式生物品种是模式生物研究的主要课题之一。结合生物信息学的方法，通过模式生物遗传操作的手段，研究人类基因组中有潜在生物医药应用价值的功能未知基因是本研究组的一个长期课题。

目前的研究内容包括：
1、用转基因小鼠技术和小鼠基因剔除技术研究行为的分子机制；
2、基因及基因组表达调控机制研究；
3、用模式生物研究人类新基因的功能；
4．模式生物新技术新方法研究。 

近期论文 
1. Zhaoping Liu, Yan Wang, Ju Zhang, Jinguo Ding, Lihe Guo, Dafu Cui, Jian Fei OrphaninFQ: an Endogenous Antagonist of Rat Brain Dopamine Transporter.(2001) NeuroReport 12(4): 699-702. 

2. Yinghua Ma, Xiagang Zhou, Shuihui Duan, Jiahua Hu, Bufeng Lu, Ying Yu, Zhengtong Mei, Jian Fei, Lihe Guo. Overexpression of g-aminobutyric acid transporter subtype I leads to cognitive deterioration in transgenic mice. (2001) Acta Phamacologica Sinica. 22(4): 340-348. 

3. Yinghua Ma, Xiagang Zhou, Jiahua Hu, Jian Fei, Guohong Xia, Lihe Guo. Human xenoreactivity is reduced in mice bearing porcine antisense a(1,3)galactosyltransferase cDNA. (2001) Acta Pharmacologica Sinica 22 (3):231-238. 

4. Yinghua Ma, Jian Fei, Jiahua Hu, Xiaogang Zhou, Guohong Xia, Lihe Guo. Transgenic mice ubiquitously expressing human Fas ligand develop a slight form of graft-versus-host-like disease. (2001) Acta Pharmacologica Sinica. 22(4):311-319. 

5. Yinghua Ma, Wenjuan Zhao, Jiahua Hu, Jian Fei, Ying Hu, Xiaogang Zhou, Zhentong Mei, Lihe Guo. Overexpression of g-aminobutyric acid transporter subtype I leads to susceptibility to kainic acid induced-seizure in transgenic mice. (2001) Cell Research, 11(1):61-67. 

6. Xing Li, Guo Hong Xia, Jian Fei, Fang Huang, Li He Guo. Adenoviurs-mediated expression of pig a(1,3)galactosyltransferase reconstructs Gal a(1,3)Gal epitope on the surface of human tumor cells. (2001) Cell Research, 11(2):116-124. 

7. Jin Xiao Ping, Fang Huang, Na Yang, Bu Feng Lu, Jian Fei, Li He Guo. GABA transporter 1 transcriptional starting site exhibiting tissue specific difference. (2001) Cell Research, 11(2): 161-163. 

8. Z. Liu, J. Zhang; J. Fei, Lihe Guo. (2001) A novel mechanism of dopamine neurotoxicity involving the peripheral extracellular and the plasma membrane dopamine transporter. NeuroReport 12:3293-3297. 

9. Zhaoping Liu, Yan Wang, Wenjuan Zhao, Jinguo Ding, Zhentong Mei, Lihe Guo, Dafu Cui, Jian Fei, (2001) Peptide derived from insulin with regulatory activity of dopamine transporter, Neuropharmacology, 41: 464-471. 

10.LI He, Sunkai MA, Xiaoping HU, Gouyuan ZHANG, Jian FEI, (2001) Norepinephrine Transporter (NET) is Expressed in cardiac sympathetic ganglia of adult rat, Cell Research, 11(4) : 317-320. 

11.Xiao Ping JIN, Ji Bin PENG, Fang HUANG, Ya Ni ZHU, Jian FEI, Li He GUO. (2002) A mRNA molecule encoding truncated excitatory amino acid carrier 1 (EAAC1) protein (EAAC2) is transcribed from an independent promoter but not an alternative splicing event. Cell Research. Vol. 12, No.3-4: 257-262. 

12.Pan T, Fei J, Zhou X, Jankovic J, Le W. (2003) Effects of green tea polyphenols on dopamine uptake and on MPP(+)-induced dopamine neuron injury. Life Sci. Jan 17;72(9):1073-1083. 

13.Yang L, Zheng J, Liu X, Hui G, Fei J, Guo L. (2003) Adipose tissue-derived stromal cells differentiate into neuron-like cells Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. Jul;34(3):381-4. 

14.Hu JH, Yang N, Ma YH, Zhou XG, Jiang J, Duan SH, Mei ZT, Fei J, Guo LH. (2003) Hyperalgesic effects of gamma-aminobutyric acid transporter I in mice. J Neurosci Res. Aug 15;73(4):565-72.