[综述]新世纪癌症研究的突破

　　

新世纪癌症研究的突破
黎 彬（中国医学科学院医学信息所，100020）

随着全世界人口和寿命的增长，癌症发病率和死亡率持续上升，癌症将继续流行。2000年全世界癌症新病例达一千万，死亡人数为六百万，生存的癌患者达二千二百万。肺癌是最常见的癌症，新病例达一百二十万，随后是乳腺癌新病例为一百零五万，大肠癌新病例为94.5 万，胃癌达87.6 万和肝癌为56.4 万。美国针对癌症防治研究开展了30 年，今年美国癌症协会(ACS)、国立癌症研究所(NCI)及疾病预防控制中心(CDC)发布了国家癌症状况年度报告,1992～1998 年美国癌症总死亡率每年以1.1%下降。男性癌症发病率每年以3%下降，女性发病率每年以0.3%下降。据报告英国癌症发病率上升，新发病例数女性60 万，男性36.5万，死亡人数达12 万，政府将投资9750 万英镑用于胃癌、胰腺癌和食管癌。据法国国家抗癌联盟数据分析显示，法国6 千万人口中，癌症患者80 万，每年新增24 万，癌症死亡14.8万。法国政府动用18 亿法郎用于各种癌症预防和治疗。法国在癌症防治方面进行了相当大的努力，2000 年新开戒烟治疗咨询门诊150 个，耗资2700 万法郎。2001 年起实行全国乳腺癌普查制度，3 年后实行宫颈癌和子宫癌普查制度。今后在50 岁以上公民中实行结肠癌普查。我国现患病人数为300 多万，在27 亿个家庭中，平均每90 个家庭就有1 个癌症病人。肿瘤死亡分别列为我国城市和农村死因的第一位和第二位。目前胃，肝、肺、食管，结肠、乳腺、宫颈癌等为我国最多发的恶性肿瘤。消化系统的胃、肝、食管、结直肠癌占我过癌症发病总数的57.8%。乳腺、胰腺、前列腺和卵巢癌近年呈流行之势，在我国将有一定幅度的增长，白血病和膀胱癌等增长速度也不容忽视。我国宫颈癌自80 年以来呈直线下降趋势。可能与在宫颈癌高发现场成功地进行的Ⅰ级、Ⅱ级预防和诊治水平提高有关。按年平均5％的速度递减。本世纪初基本消除了宫颈癌的危害。

癌症研究的根本目的是降低癌症发病率及死亡率。要降低发病率主要靠预防，降低死亡率主要靠治疗，本文将对目前国内外癌症预防及治疗所取得的重大进展综述如下。

1.癌症的预防

1.1 癌症的饮食预防
 
在法国巴黎召开的欧洲营养和癌症研讨会上报告，与会者听取了欧洲癌症和营养预期研究(EPIC)项目的初步结果，该研究调查了9 个欧洲国家406,323 居民的饮食，结果证实食用水果和蔬菜可降低大肠癌、口腔癌、咽癌和食管癌的发病危险，但在胃癌和肺癌中没有发现这种明显的预防效果。调查还发现食肉并不会增加大肠癌的发病危险，并将进一步调查不同种类肉(加工肉类及生肉)对癌症的作用。该研究支持烟酒对癌症的危害作用，提出每日多吸烟一包或饮酒一瓶能增加患癌危险8 倍，酗酒又吸烟的人癌症危险增加50 倍。

1996 年日本国立癌症预防研究所对26 万人饮食与癌关系进行了统计调查，证明蔬菜的防癌作用。结果表明20 种蔬菜对癌有显著的抑制作用。包括甘薯、芦笋、花椰菜、卷心菜、菜花和欧芹及茄子皮等。英国于1 997 年的一次抗癌蔬菜研究结果表明，西兰花和布鲁塞尔芽菜中含有丰富的葡萄糖异硫氰酸盐类的辅助化合物。该物质可阻止早期癌细胞生长。日本研究者还发现，辣味蔬菜中的辣味素能钝化一种叫“DMN”的化学物质的活性。从而可阻止有关细胞的癌变过程。它是一种潜在的抗癌物质，具有极大的开发前景。茭白、芹菜等富含纤维的蔬菜进入肠道后，可加快肠道排空速度，缩短食物中有毒物在肠道滞留时间。对预防大肠癌极为有益。

1.2癌症的化学预防

20 世纪末预防开始纳入癌症治疗中，迄今存在着降低某些癌症发病危险的化合物。已经证明了这些化合物使肿瘤生长减慢和逆转。具有化学预防活性的抗炎药包括炎痛喜康、苏灵大、阿司匹林和姜黄素。选择性雌激素受体调节剂它莫昔芬和raloxifene 对雌激素依赖性肿瘤预防最为有效。维生素A 类如维生素A 衍生物可靶向和预防肿瘤。含硫磺类化合物如萝卜硫素和硫酮用于放射治疗的保护剂。类固醇硫酸去氢表雄酮能够抑制实验性肿瘤发生。所有这些类别的化学制剂为医学药剂师提供了设计更为有效的化学预防药物治疗肿瘤的空间。

1.2.1 它莫昔芬
美国公布了用tamoxifen 预防乳腺癌的结果，13，388 例35 岁和35 岁以上妇女，每日服用tamoxifen 20mg 共5 年，69 个月后服药组乳腺癌发病率比对照组下降49%，这种作用对有乳腺不典型增生的病人更为明显。然而它莫西芬有副作用，它可增加子宫内膜癌的发生和血栓形成。

1.2.2Celebrex 消炎药可预防肺癌

美国加州大学洛杉矶分校Jonsson 癌症中心研究者用Celebrex 消炎药进行两项预防肺癌的试验。一项是对肺癌生存者复发或新生肺癌的研究，另一项包括吸烟和肺癌的高危险性研究。Celebrex 是一种非类固醇药，原用于关节炎和其它炎症疾病。美国FDA 已经批准用于结肠癌的预防试验。Celebrex 能够预防小鼠的肺癌发展和生长。他们已经发现Celebrex使肺癌细胞的分子水平发生变化，这对预防肺癌产生有利影响。

1.2.3 维生素E 的化学预防

芬兰的另一项研究表明，50-69 岁吸烟男性服用维生素E50mg/天。6 年后其前列腺癌发病率下降34%，大肠癌发病率下降16%。在我国林县高发区人群，服用维生素E30mg/天，硒50mg/天，β胡萝卜素15mg/天，5 年后癌症总死亡率下降13%，胃癌死亡率下降21%。

1.2.4 食管癌化学预防

中国医科院肿瘤医院的林培中教授在食管癌高发现场（河南林县）进行癌的化学预防工作，对食管癌癌前病变进行药物阻断性治疗，从9660 名40-65 岁居民中检出食管上皮细胞重度增生2531 例，轻度增生3393 例，重度增生分3 组分别服用增生平、维胺脂和安慰剂。轻度增生分2 组分别服用核黄素和安慰剂。服药3 年和5 年后，重度增生组服用增生平3年后食管癌发病减少52%，5 年减少47%。服用维胺脂3 年后食管癌减少38%，5 年后减少43%。轻度增生组服用核黄素3 年后食管癌发生减少22%，5 年后减少35%。同时在河北磁县的实验证明了阻断效果一致。

2 癌症诊断的发展

癌症的诊断在抗癌战役中的发展比不上癌症的基因分子生物学研究，在5 年之内，科学家将研制出多种癌症的早期诊断方法，期望在癌症的萌芽阶段将癌瘤控制。今后诊断的发展只需简单验血就能发现多种癌症。或用基因芯片可以在只有几个癌细胞出现时就能诊断出来。《Science》杂志刊登了有关美国麻省理工学院科学家早期诊断癌症的报告，他们用一种新式光学探测技术以光散射波谱学为基础，能在上皮细胞中发现癌症早期的变化。该技术和常规癌症检查法及内窥镜联合应用可以诊断癌症。

美国国立癌症研究所最近报告了用人乳头状瘤病毒HPV-DNA 可检测宫颈癌癌前病变和癌变。新加坡国立大学医学院微生物系的研究人员发现EB 病毒的BRLF1 基因可用于鼻咽癌诊断。美国国立癌症研究所报告在结直肠癌病人粪便的脱落细胞中检测P53、BAT26 和K-RAS基因突变可诊断大肠癌。

上海市开展癌症的早期发现工作很有成效，其中对胃癌、肝癌、大肠癌及乳腺癌的早期发现率分别为50%、70%、19.7%和40%。他们在高危人群中推行了大便隐血试验、甲胎蛋白试验、钼钯摄片等能够发现早期癌症的手段，90 年确定胃癌高危人群9969 人，99 年查出160 人，95 年推广早期发现大肠癌方法，5 年中早期发现率逐年提高，1981 年开始了肝癌高危人群筛查共2 万人，肝癌检出率达到0.47%。

日本的九州大学生物防治医学所的研究人员从患者的癌细胞和正常细胞中的分别抽取一种与蛋白质合成密切相关的核糖核酸物质，涂上荧光色素，然后滴到芯片上。如果癌细胞已经扩散，遗传基因与涂在核糖核酸上的荧光色素发生反应，使发光变得更强。通过测定发光强度，将它与正常细胞比较，。就可以得知癌细胞的扩散。在日本用DNA 芯片诊断癌症尚属首创。日本DNA 研究所已研制出一种能够检测白血球基因的DNA 诊断芯片，芯片上装有与白血病有关的排列顺序2200 个基因和800 个短片段。该所计划使用这种诊断芯片探明未知基因的作用，弄清白血病的发病机理及研究治疗的新方法。日本的一家公司成功研制了一台早期诊断乳腺癌的电脑辅助设备可发现90%的乳腺癌。在分析乳腺X 线数字化成像后该系统在电脑屏幕上发现癌瘤。

3 癌症的治疗

3.1 基因治疗

基因治疗在新世纪里仍然是一个治疗的有力武器，其重点放在实验室研究上，加强基因导入系统和基因表达的可控性研究以及寻找更为有效的“目的基因”是肿瘤基因治疗的战略重点。在2001 年里有报导新载体系统传递基因到宿主的癌细胞中：

（1）红细胞可担当抗癌生物导弹 Ulste 大学科学家发现用人体的红细胞可以作为生物医学上的“巡行导弹”抗癌，在超声波指导下红细胞运载药物准确地靶向肿瘤部位。该项新技术副作用最小，应用于癌症极有价值。以往红细胞运载药物都没有成功，该研究者发现红细胞对光敏感，当超声波聚集在需要药物的组织部位，红细胞运载药物先入血流再到达超声波下的部位释放药物,直接到达病变细胞中而周围正常组织不受影响。如果红细胞运载药物在人体临床试验能够成功，就可以用于治疗各种疾病。

（2）美国科学家Ket 等采用双岐杆菌作为肿瘤基因治疗的释放系统，双岐杆菌具有肿瘤定向特异性，没有明显毒性，能抑制肿瘤生长。将人体内皮抑素基因导向载体双岐杆菌可靶向血管治疗肿瘤，其特征是血管内皮细胞基因稳定，转导人内皮抑素基因双岐杆菌靶向作用明显。不产生耐药性，无明显副作用，可与几种血管生成药物共享，也可与其它常规肿瘤治疗联合使用。

（3）用电激法将IL-12 导入结肠癌和肾癌治疗
有效 日本Shionogi 医学科学研究所报告，采用一种新的基因转移技术电激法EGT，由质粒将IL-12 导入小鼠皮下的CT26 结肠癌模型中，作者建立了两个IL-12 表达系统：质粒编码的IL12p40 亚单位和质粒编码的IL12p35 亚单位联合转移系统，另一个是质粒表达的IL12p40-p35 融合蛋白单受体系统。这两个转移系统都明显抑制CT26 肿瘤的生长。免疫组化分析IL-12EGT 治疗肿瘤可提高CD8(＋)细胞浸润到肿瘤组织。而逆转彔聚合酶链反应确实能增加γ干扰素治疗肿瘤的表达，这一发现说明IL-12 基因EGT 法可发展成有效的抗癌基因疗法。

（4）日本科学家采用高分子材料聚乙二醇和聚赖氨酸构成长度20－30 纳米的链条代替病毒作载体，动物试验表明可提高药物的安全性，由于聚赖氨酸带正电，容易被带负电的DNA 所吸附，不易被分解。

旧金山加州大学的科学家报告，在人类端粒酶RNA 模板上插入少量的突变片段能阻止肿瘤细胞增殖，并不破坏正常细胞的端粒活性。在以往的端粒酶实验研究中，抑制细胞增殖使正常的端粒完全失去活性。在前列腺癌和乳腺癌细胞系人类端粒酶RNA 突变模板低水平表达导致细胞生存力下降并且凋亡明显增加。正常细胞不出现端粒缩短或失去活性。种植于小鼠的人类乳腺癌细胞也表达突变的端粒酶RNA，小鼠生长率下降。此项研究还有待于证明能否
用于治疗活的动物，最终用于人体，因为像其它实验一样，该治疗对正常细胞也有毒性。

英国著名的癌症专家（P53 基因的发现者）大卫林尔教授认为，预计在20 年内，基因治疗不可能成为西医的第四种癌症治疗手段。因为将有关的基因成功植入每个癌细胞内的临床实验面临着最大的困难。目前较适合的基因治疗的癌症有肝癌、前列腺癌、肺癌。不适合的癌症有宫颈癌和乳腺癌。从实验到临床的失败，基因转换比较薄弱，运载系统缺乏有效性，基因表达特征不受控制以及发生意外的副作用等都标志着癌症的基因治疗尚未成熟。

3.2.免疫治疗

癌症的免疫治疗是生物治疗极为活跃的领域，而肿瘤疫苗的研究在世界各国正如火如荼的开展起来。

3.2.1
美国加州Stanford 大学科研人员最近报告，一种新的癌症疫苗在早期试验中可促使人体增强抗癌能力。这种新的方法是将常见癌症(如肠癌)的标志物癌胚抗原CEA－a 蛋白稍作改变，使人体免疫细胞可识别外来抗原从而产生杀伤肿瘤的反应。研究人员对12 例进展期结肠癌和肺癌病人采用新药增强免疫细胞抗肿瘤杀伤力，然后观察接种改造CEA 蛋白的病人的免疫细胞，其免疫力增强2 倍。其中7 例有明显的免疫反应，5 例癌症有所改善。该疫苗副作用较轻微。

3.2.2
肿瘤特异免疫和抗血管生成剂联合制成DNA 疫苗Johns Hopkins 医学研究所的研究人员报告，特异性抗原免疫治疗和抗血管生成治疗形成了癌症治疗的两大战略。联合两者机制的创新方法将产生最有效的抗肿瘤效果。研究人员采用已经证明能提高MHCⅠ类分子表达并显示有抗血管生成效果的卡网霉素(CRT)。CRT 连接到仿真肿瘤抗原HPV－16E7，发展成DNA 疫苗。研究发现，与接种野生型E7 DNA 或CRT DNA的小鼠相比，将CRT/E7 DNA 接种到C57BL/6 小鼠真皮内显示出E7-特异性的CD8(+)T 细胞活性增加的先兆，并且改善了抗E7 表达类肿瘤的抗肿瘤效果，与野生型E7 DNA 相比，CD4 /CD8双重丧失的C57BL/6 小鼠和免疫缺失(BALB/c nu/nu)的小鼠接种CRT/E7DNA 或CRT DNA 疫苗，明显可见肺癌结节减少。抗血管生成方法联合抗原特异免疫方法有希望成为癌症的治疗方法。

3.2.3
加拿大McMaster 大学最近研究出联合疫苗（血管生成抑制剂和免疫刺激因子IL-12）导入乳腺癌小鼠体内，使小鼠所有肿瘤生长衰退，完全缓解率达54％。这种抗血管生成－免疫治疗疫苗可用于多种实体肿瘤，该方法毒性低且副作用少。

3.2.4
杭州市第一医院完成的基因疫苗治疗肺癌的实验研究，采用新鲜肺癌细胞作免疫原从多株单克隆抗体中筛选了一株具有高亲和性、高特异性抗人肺癌细胞株，制成新型肺癌疫苗。该疫苗注入实验小鼠后，能选择性地到达肺癌病变区域，能识别癌细胞并攻击之，还能预防肿瘤复发。对小鼠肿瘤抑制率达83.3%，加入特异性抗原后抑制率达到100%。对14 例肺癌志愿者进行临床试验，取得一定疗效。

3.2.5
华西医大附属第一医院肿瘤生物治疗主任魏于全教授研究发现异种血管内皮细胞不仅能诱导针对肿瘤的新生血管的自身免疫反应，而且可诱导种与种之间的交叉反应，他们克隆了非洲爪蟾的血管内皮细胞生长因子构建的DNA 疫苗用于小鼠，使其肿瘤血管及肿瘤的生长受到抑制。并选择了与癌细胞增殖密切相关的表皮生长因子细胞外蛋白片段构建成DNA疫苗。该疫苗诱导了针对EGFR 阳性的肿瘤细胞的抗肿瘤体液及细胞免疫反应，能克服免疫耐受。用猪或鸡的视网膜黑色素细胞免疫小鼠能阻止恶性黑素瘤的生长。

3.3 化学治疗

抗癌新药的研究 科学家面临的问题是永远不会出现使每个癌症患者都再度容光焕发的单一治癌法或药物，因为从脑癌、乳腺癌到肠癌等每种癌症的发生发展都各不相同。正在研制中的药物如此之多，临床研究人员甚至来不及一一对他们进行检验。最近英国牛津大学发起了一项计算机研发抗癌工程。目前医学界已有共识，降服癌症的必要前提是在自然界已知的2.5 亿种化合物分子中找出抗癌分子，能有效抑制肿瘤血管形成，并能调控刺激细胞生长及修复功能的蛋白。该分子一定要能附着在蛋白质上。英国牛津大学和美国国立癌症研究基金会合作并有Intel 等公司参与，研发出一套名为“思想”的软件用来评估分子与蛋白质的附着性，一旦检测到目标分子，医务人员就以此研发抗癌新药。该工程期望发动100 万家中拥有计算机者参与，抗癌新药的研发时间将会缩短5 年。

美国国立癌症研究所已经筛选的新药样品累积超过50 余万种，最多每年平均合成19000 种新的化合物，经动物肿瘤试验最多每年筛选出40000 种，欧洲肿瘤治疗协作组（新药开发协调委员会）每年筛选具有新结构的化合物2000 种，并有2～3 种新药进入临床试验。今后将致力于研究这些新化合物使其早日成为抗癌新药。药品研制要合成1 万种化合物才能找到一种有效的药物。

抗癌新药的产生除了要经过漫长的寻找过程还要花费巨额费用，美国食品与药品管理局FDA 专长化学药及生物药的研究与检测，其新药认证每个临床病人就需要1 万美元左右，Ⅰ期临床试验至少需要几百个病人，Ⅲ期临床试验更需上亿美元的资金。西药领域是西方国家一统天下，因此从开发到生产出产品所需大量的资金投入将会在广大的癌症使用者身上得到回报。癌症患者想要得到最佳治疗还是一个远景。全世界研究开发的抗癌药1999 年总共1500项，中国抗癌药达160 余个。总体上基本满足临床需求。特别是由于化学合成药严重的毒副作用使天然中药和生物工程类抗肿瘤药将会成为热点。

中国将加入有50 多个国家组成的国际乳腺癌临床试验协作组，开展大规模它莫昔芬国际临床试验，探讨它莫昔芬在乳腺癌术后辅助治疗中的疗效和最佳期限。英国一项最新研究结果发现，乳腺癌患者术后每日服用它莫昔芬连续5 年，可显著降低复发率，提高生存率，疗效优于只服用2-3 年者。中国医科院肿瘤医院联合国内多家医院参与此次临床研究。

3.3.1
胸苷酸酯合酶是NCI 抗癌药的分子靶标 胸苷酸酯合酶(TS)是癌症化疗的临界细胞靶点，特别是氟尿嘧啶和抗叶酸类抗癌药作用靶点。临床上这些药物非易感的原始机制是通过靶向过度表达的TS 酶。这样就需要开发选择性靶向过度表达TS 酶癌细胞的药物。NCI 在53 个细胞系用Western 印迹法分析了3 万个化合物对TS 酶表达细胞毒作用并检测TS 表达
水平，最后确定了4 个细胞系 ，已经证明特殊的药物组含选择性杀伤TS 酶过度表达细胞的成份，经药物筛选却没有发现特异靶向TS 酶药物。

3.3.2 　
PS-341 抑制剂可作为新的癌症治疗药 美国北卡罗莱纳大学Orlowski 医生在美国化学协会年会上报告，在人体早期试验中癌细胞对一种蛋白酶抑制剂PS-341 新药特别易感。用于多发性骨髓瘤治疗,取得减慢癌生长且有1 例停止生长的非常令人兴奋的效果。淋巴瘤细胞暴露于蛋白酶抑制剂下,瘤细胞死亡率比正常细胞高40-50 倍。用PS-341 治疗小鼠明显
抑制肿瘤生长。Ⅰ期试验治疗9 例多发性骨髓瘤，所有病人对常规化疗反应差，用该药后骨髓瘤细胞很快阻止发展。Ⅱ期试验目前正在进行中，包括实体肿瘤和血液肿瘤病人。在Ⅰ期试验中用 PS-341 病人耐受好，只会出现轻至中度的副作用，如贫血或疲劳。PS-341 和蛋白酶抑制剂可以作为现代化疗的辅助剂。

3.4 病毒治疗

溶瘤病毒治疗肿瘤 溶瘤病毒临床上包括疱疹病毒、呼肠孤病毒等，这些病毒在癌细胞中可选择性进行复制。但呼肠孤病毒作用机制不同，需要通过激活Ras 信号途径复制和破坏细胞。对肿瘤的选择性可通过肿瘤特异促进剂可控制的病毒基因来完成。复制病毒的杀癌细瑞士实验癌症研究所Peter Beard 医生报告，人类腺相关病毒(AAV)能选择性导致缺乏
P53 基因抑制肿瘤活性的癌细胞凋亡。然而P53 活性的细胞在细胞周期G2 期被抑制并保持未损坏。不管特异性的AAV 编码蛋白是否出现，AAV 都会促进缺乏P53 活性的细胞凋亡并且在G2 期P53 活性的细胞被抑制。通过模仿细胞DNA 损伤，当P53 缺乏活性时AAV DNA 会引起导致细胞死亡的反应。进一步的工作就是要阐明AAVDNA 模仿哪种DNA 损伤和明确激活途径。这些发现的重要之处是采用病毒导入原则有效传送DNA 或在细胞内修改结构以消除P53缺陷的细胞。

随着纳米技术的发展纳米技术时代揭开序幕，可以在出现2-3 个癌细胞时就发现癌症。将来能够进入生物体内治疗和修复细胞的超微型分子医疗器械也将不再是梦想。癌症在本世纪开始依然是令肿瘤学家探索之科学难题，在已经投入几十亿美元的投资及科学家开展了大量的肿瘤研究工作之后，为什么千千万万的癌症患者仍要忍受癌魔之苦？我们想之又想，明白一个道理：厚积而薄发，科学家正在积聚大量的科学证据，经科学事实不断累积，定会发生质的飞跃，癌患者和肿瘤学家将会迎来这一天的到来。德国在《特尔斐报告》中展望10 大世界科技前景“医学篇”中指出：预计2010 年能最后攻克癌症，谁先攻克癌症，谁的纯金像将树立在联合国总部。