免疫学突破性发现：未成熟B细胞中的AID

　　

生物通报道：AID(活化诱导胞嘧啶脱氨酶, activation-induced cytidine deaminase)是一种抗体变异蛋白，之前被认为只能由成熟B细胞和转基因小鼠的发育中的B细胞产生。但是现在，Tufts大学的研究人员报道说，他们发现AID也能由野生型或正常的小鼠的发育中的B细胞产生。

 

免疫系统的B细胞为了能够鉴定和抵御病原物，它们能够制造一种叫做活化诱导胞嘧啶脱氨酶（AID）的蛋白质。一旦B细胞因病原物的存在而被激活，它就开始制造AID，从而指导和加强B细胞通过变异抗体来抵御感染的能力。

 

AID最初被认为只有成熟B细胞和转基因小鼠的B细胞能够产生，它的发现者是Thereza Imanishi-Kari和同事。在这项新额研究中，Imanishi-Kari和同事又发现野生型或正常的小鼠的处于发育过程中的B细胞也能制造这种蛋白质——这暗示出AID在免疫系统中起到的作用比之前想象的要大。

 

根据到目前为止对B细胞的了解，Imanishi-Kari推测，AID通过变异B细胞抗体并防止B细胞错误地将一些健康的人类细胞当作病原体（自身免疫疾病中发生），从而在B细胞发育过程中起到一定的作用。

 

发现发育阶段B细胞中存在AID可能为研究自身免疫和其他疾病提供新的方向。研究人员将这项研究的结果刊登在Immunity（doi:10.1016/j.immuni.2007.05.018）杂志上。

 

此前霍华德·休斯医学院的研究人员，发现产生多种抗体的免疫细胞的新组成物。此发现显示了基因变异与免疫系统间分子路径重要的关联性，也将能提供有关淋巴瘤（lymphomas）研究的新信息。

Frederick W. Alt和Jayanta Chaudhuri等人，针对B细胞及其内的蛋白酶AID如何诱发抗体基因片段变异进行研究。此过程使免疫系统制造能辨识无数种抗原的抗体。

AID的活化为制造抗体的重要步骤，其能导致相对应基因产生随意变化。此体过变异（somatic hypermutation）过程中，AID选择性破坏DNA，促使DNA修复系统作用而产生变异。AID亦能诱发类别转换重组过程（cla switch recombination）。

该研究中，Chaudhuri研发出新的技术能从B细胞分离出AID。结果发现此蛋白酶需要一种未知的辅助因子RPA（replication protein A）蛋白质，才能发挥作用。目前已知其与DNA复制和修补有关。此外，Chaudhuri也发现AID破坏DNA后即离开，RPA则留下。Alt认为，此与接续的过变异过程有所关联。

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RPA角色的确认也将有助于了解淋巴瘤。Alt说：“淋巴瘤和其它成熟B细胞肿瘤都有体过变异和类别转换现象。对AID-RPA复合体运作有更多的了解，将有助于探讨此变异过程如何发生。”

Alt说，未来将针对AID-RPA复合体，与细胞修补机制的关联做更进一步研究，以更加了解体过变异和类别转换重组过程。（生物通雪花）

B细胞和抗体

B细胞占外周血淋巴细胞的5%~15%,从形态上难以与T细胞相区分.然而,B细胞可根据其表面免疫球蛋白分为不同的表型(sIgM存在于未成熟的B细胞上；sIgM和sIgD存在于成熟未经刺激的B细胞上；sIgG,sIgA或sIgE见于经转换的B细胞上),也可根据CD19,CD20,CD21(CR2),CD49C ,CD72和CD80分型.B细胞也表达MHCⅡ类产物和其他不同的CD抗原,此种CD抗原对B细胞并不特异.在淋巴结B细胞可见于包膜下外层皮质区的初级和次级滤泡和髓索中；在脾脏,它见于边缘区和滤泡.

　　B细胞似乎按一定的顺序发育,在骨髓,从骨髓干细胞开始,经早期和后期早B细胞期(有D-J重链基因重排),前B细胞期(有V-DJ重链基因成功地重排和出现胞浆和细胞表面的μ链),最后成为未成熟的B细胞(有V-J轻链重排以及在细胞表面出现IgM).在这个发育过程中抗原所起的作用还不清楚,但抗原与未成熟B细胞相互反应会导致克隆的灭活或耐受性.未经灭活的未成熟B细胞继续发育为成熟的未经刺激的B细胞,然后离开骨髓进入周围淋巴样器官.在这些器官未经刺激的B细胞与sIgG和外源性抗原相反应转变为淋巴母细胞,经最后分化,B细胞成为分泌单一类型抗体的浆细胞.

　　在周围组织的B细胞已能应答小量的抗原,这种最初的抗原与B细胞相互的反应,称之为初级免疫应答.B细胞在应答抗原时经历了分化和克隆增殖,有些成为记忆细胞,其他的分化为成熟的可合成抗体的浆细胞.初级免疫应答的主要特征是在抗体出现前有一个潜伏期,所产生的仅是小量的抗体,最初为IgM,以后是不同类型免疫球蛋白的转换(由T细胞辅助),由IgM转至成为IgG,IgA或为IgE.并产生了许多将能与相同抗原起应答的记忆细胞.

　　第二次(回忆或加强)免疫应答发生在再次遭遇相同抗原时,它的主要特征是B细胞快速增殖,快速分化为成熟的浆细胞,并迅速地产生大量的抗体,主要是IgG,并释放至血和其他组织,在这些地方遭遇抗原,并有效地与之起反应.

　　IgM,IgG和IgA均可应答相同的抗原.因而,从单一的成熟的未受刺激的B细胞可分化为一个B细胞系,它们按遗传顺序合成对单一抗原的特异性抗体,并能产生每种免疫球蛋白(如IgM,IgG,IgA)的代表性克隆.

　　B细胞以T细胞依赖或T细胞非依赖方式应答抗原.T细胞非依赖性抗原(如肺炎球菌多糖,大肠杆菌脂多糖和聚乙烯吡咯酮)具有高分子量伴直接重复排列的抗原决定簇,并可很好地抵抗体内酶的降解.T细胞非依赖性抗原主要引起一种IgM的应答.

　　大多数自然的抗原是依赖T细胞和需经抗原提呈细胞(APC)提呈抗原.这些抗原提呈细胞提呈抗原给T和B两种细胞.T细胞释放细胞因子使B细胞通过制备抗体应答抗原.在抗原刺激B细胞的过程中,会发生从产生IgM转换至产生IgG.这种转换依赖于辅助T细胞(TH),并需不同的TH细胞亚类和特异的细胞因子.例如,从IgM转换至IgE需IL-4或IL-13.

抗体就是免疫球蛋白(Ig),具有特别的氨基酸序列和三维结构,可与抗原的互补结构相结合.虽然所有的Ig均可能是抗体,通常不可能知道每个Ig所针对的抗原.抗原与抗体的反应起着一种特异的作用,可保护宿主对抗病毒,细菌和其他致病原.在血浆蛋白的γ球蛋白中Ig占了大多数.

　　各种免疫球蛋白具有明显的异质性,能与几乎无限制数量的抗原相结合,还有着相同的特性.在每类Ig中,单体的Ig有相类似的结构：每个分子由4条肽链组成,即2条相同的重链和2条相同的轻链.每条重链的分子量大约为50000道尔顿至70000道尔顿.而每条轻链的分子量大约为23000道尔顿.二硫键连接这些分子形成通常所识别的Y形构型.

　　Y形的Ig分子分成可变区(V)和恒定区(C).可变区位于Y臂的远端,因在此区的氨基酸呈高度差异而得名.这些变化的氨基酸决定了Ig结合抗原的能力.恒定区邻近抗原结合区,含有相对恒定的氨基酸序列,但是对每一类免疫球蛋白来说此种序列是不同的.

　　在可变区内高度可变部位含有独特型决定簇,自然的抗体(抗独特型抗体)能与之结合.抗独特型抗体与它的独特型决定簇相结合在调节B细胞应答中十分重要.相反,在恒定区的同种异型决定簇可产生抗同种异型的抗体,它具有类的特异性.每个B细胞克隆会产生它自己特殊的Ig,具有特异的氨基酸序列,可与特定的抗原构型相结合.然而,一个B细胞可转换Ig分子的类别,但仍保留轻链区和可变区.例如,一个表达IgD-κ和IgM-κ的B细胞可转换为表达IgG-κ的细胞；这种B细胞仍继续表达相同的可变区,因而具有相同的抗原特异性.