PNAS: p53蛋白诱导之谜解开

　　

生物通报道：在7月6日的《PNAS》网络版上公示了一篇由美国密歇根大学的研究人员发表的新文章，该论文阐明了DNA损伤剂诱导产生p53蛋白的机制。P53蛋白是一种非常重要细胞凋亡蛋白，也是重要的癌症抑制蛋白质。

 

这篇文章的检索信息如下：

 

Published online before print July 6, 2007
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 10.1073/pnas.0705317104

Cell Biology
RPA and ATR link transcriptional stress to p53

( antibody microinjection | DNA damage response | RNA polymerase II | nuclear export | phosphorylation )

Frederick A. Derheimer * , Heather M. O'Hagan * , Heather M. Krueger * , Sheela Hanasoge * , Michelle T. Paulsen *, and Mats Ljungman * ¶

^*Department of Radiation Oncology, Division of Radiation and Cancer Biology, University of Michigan Comprehensive Cancer Center, Ann Arbor, MI 48109-2200; Program in Cellular and Molecular Biology, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, MI 48109; and Program in Toxicology, Department of Environmental Health Sciences, School of Public Health, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109

 

目前，研究人员对DNA损伤剂（DNA-damaging agent）触发p53蛋白诱导应激反应机理还知之甚少。研究人员推测这种诱导应激反应可能与染色质结构改变或者与专栏或复制过程的阻断有关。

 

在这项新的研究中，密歇根大学的研究人员证实转录抑制剂能够诱导一种独立于复制过程中的p53上Ser-15的磷酸化作用。而且，当将抗RNA聚合酶II抗体注射到细胞核中时，转录作用的抑制足以使p53发生积累，即使是在没有DNA损伤的情况下。

 

这种p53的诱导通过两个独立机制发生。首先，p53积累与运送出细胞核的mRNA减少有关；另外，延长中的RNA聚合酶II符合体的特异性抑制导致了以一个复制蛋白A（RPA）和ATM/Rad3相关（ATR）方式使p53的Ser-15发生磷酸化。

 

复制蛋白A(RPA)是目前国内外研究细胞DNA损伤应激反应的热点之一。RPA是真核细胞中主要的单链结合蛋白，包含70-, 34-和14-ku 3个亚单位.RPA在DNA复制和修复过程中起着重要的作用。ATM(ataxia telangiectasia mutated)/ATR(ATM and Rad3 related)是重要的DNA损伤感应激酶。

 

研究人员指出，这种以转录为基础并涉及RPA、ATR和p53的压力应答已经进化成一种DNA损伤感应机制，以保护细胞不发生DNA损伤诱导的突变。

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生物有机体基因组DNA经常会受到内源或外源因素的影响而导致结构发生变化，产生损伤。在长期进化过程中，有机体也相应形成了一系列应对与修复损伤DNA并维持染色体基因组正常结构功能的机制。其中DNA损伤检验点(DNAdamage checkpoint)就是在感应DNA损伤的基础上，对损伤感应信号进行转导，或引起细胞周期的暂停，从而使细胞有足够的时间对损伤DNA进行修复，或最终导致细胞发生凋亡。而p53蛋白就是一种与细胞凋亡密切相关的蛋白质。

 

DNA损伤检验点信号转导途径是一个高度保守的信号感应过程，整个途径大致可以分为损伤感应、信号传递及信号效应3个组成部分。其中，3-磷脂酰肌醇激酶家族类成员ATM(ataxia-telangiectasiamutated)和ATR(ataxia-telangiectasia and Rad3-related)活性的增加构成整个途径活化的第一步。它们通过激活下游的效应激酶,Chk2/Chk1,通过协同作用许多其他调控细胞周期、DNA复制、DNA损伤修复及细胞凋亡等过程的蛋白质因子来实现细胞对DNA损伤的高度协调反应。

 

近十几年,随着此领域研究的不断深入，人们逐步揭示了DNA损伤检验点途径发生过程中,各种核心组分通过与不同调节因子、效应因子及DNA损伤修复蛋白间的复杂相互作用，以实现监测感应异常DNA结构并实施相应反应的机制。其中，检验点衔接因子(mediators)以及染色质结构，尤其是核小体组蛋白的共价修饰在调控ATM/ATR活性,促进ATM/ATR与底物间的相互作用以及介导DNA损伤位点周围染色质区域上多蛋白复合物在时间与空间上的动态形成发挥着重要的作用。

 

同时，人们也开始发现DNA损伤检验点途径与DNA损伤修复、基因组稳定性以及肿瘤发生等过程之间某些内在的联系。该反应途径在通过协调细胞针对DNA损伤做出各种反应的基础上，直接或间接地参与或调控DNA损伤修复过程，并与DNA损伤修复途径协同作用最终保证染色体基因组结构的完整性，而检验点途径的改变，则会引起基因组不稳定的发生,包括从突变频率的提高到大范围的染色体重排，以及染色体数量的畸变。（生物通杨遥）

 

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