《Nature》子刊精彩选读

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生物通综合：

《自然·细胞生物学》

来自日本京都大学的研究人员发现，肝脏细胞内一种用于储存中性脂肪的脂肪滴是丙肝病毒增殖的一个重要场所。这项研究的结果发表在最新一期的《自然·细胞生物学》的网络版上。研究人员相信，如果能找到防止过剩脂肪滴蓄积的药物，将有望阻止丙肝病毒引发的肝脏疾病恶化。  

    来自京都大学等机构的研究人员在观察了丙肝病毒在人工培养的人体肝细胞内的增殖情况后发现，丙肝病毒的核蛋白利用不亲水的特性接近细胞中的脂肪滴，并最终附着到脂肪滴的膜上。随后其他相关蛋白也聚集过来，在脂肪滴周围形成具备感染能力的新病毒。也就是说，肝细胞中的脂肪滴成为病毒形成的“温床”。

人感染丙肝病毒后很容易发展成慢性肝炎和肝硬化。迄今的研究显示，人感染丙肝病毒后，脂肪更容易在肝脏堆积。这项新的研究则证实，丙肝病毒会在肝细胞的脂肪滴表面增殖，即丙肝病毒增殖和脂肪滴蓄积容易形成恶性循环。

丙肝病毒是一种直径不到80纳米，有包膜的单股正链核糖核酸（RNA）病毒，属于黄病毒科家系。自1989年医学界发现丙型肝炎病毒以来,全球有1.7亿人受到感染。丙型肝炎病毒感染常常慢性化，大多数感染者和病人表现隐匿，难以自察或被检查发现，给传染源的管理带来很多困难，于是在社会上形成了一个庞大的、隐匿的、未被诊断的慢性丙肝人群，也形成了一个极具危险性的隐匿的传染源。

另外，在7月27日的《科学》杂志上，来自美国耶鲁大学、伊利诺斯州大学和霍华德休斯医学院的研究人员在丙肝病毒解旋酶研究上获得了重要进展。利用一种能跟踪单个RNA或DNA分子解链过程的技术确定了一个对丙肝病毒DNA复制至关重要的酶解旋机制。

丙型肝炎病毒(HCV)的非结构蛋白3(NS3)蛋白酶是近年来抗丙型肝炎药物研究的重要靶点，它的作用是打开DNA和RNA使其得以复制。

利用单分子荧光分析技术，研究人员跟踪分享了丙肝病毒解旋酶NS3解开双链区域中有荧光标记的双链DNA分子。随着双链的分离，通过跟踪分享两个被标记的核苷之间的距离，研究人员能够测量出解链的速度。

川大教授丘小庆最新《自然》子刊文章

川大学华西医院生物治疗国家重点实验室（State Key Laboratory of Biotherapy），移植免疫卫生部重点实验室（Key Laboratory of Transplant Immunology of Ministry of Health）等处的研究人员通过一个同类骨架区（VHFR2）将两个互补决定区：VHCDR1和VLCDR3结合在一起，这样获得了小抗体类似物，这个小分子具有原抗体分子的抗原识别能力，而且肿瘤渗透性更强。这一研究成果公布在《Nature Biotechnology》上。 文章的通讯作者和第一作者是来自四川大学华西医院的丘小庆教授。

抗体(antibody)是指机体在抗原物质刺激下，由B细胞分化成的浆细胞所产生的、可与相应抗原发生特异性结合反应的免疫球蛋白。免疫学研究表明抗体具有4条多肽链的对称结构，其中2条较长、相对分子量较大的相同的重链(H链)；2条较短、相对分子量较小的相同的轻链(L链)。链间由二硫键和非共价键联结形成一个由4条多肽链构成的单体分子。

整个抗体分子可分为恒定区和可变区两部分。在可变区内有一小部分氨基酸残基变化特别强烈，这些氨基酸的残基组成和排列顺序更易发生变异区域称高变区，又称为互补决定区（complementarity-determining regions，CDRs，抗体分子与抗原决定簇发生特异性结合的部位）。高变区位于分子表面，最多由17个氨基酸残基构成，少则只有2- 3个，高变区氨基酸序列决定了该抗体结合抗原抗原的特异性。另外可变区中氨基酸组成和排列顺序变化小的部分称为骨架区（framework region,. FR），骨架区对维持HVR 的空间结构具有重要作用。

在这篇研究报告中，研究人员通过一个同类骨架区（VHFR2）将两个互补决定区：VHCDR1和VLCDR3结合在一起，这样获得了小抗体类似物，这个小分子具有原抗体分子的抗原识别能力，而且肿瘤渗透性更强。

这些大小为3kD以下的类似物的抗原识别能力超越了无骨架区的对比片段（comparable fragments），并且体内活性实验也表明其CDRs的结构方向与原抗体复合物的CDRs构架相近。研究人员将这些抗体类似物连接到细菌毒素大肠杆菌素Ia（bacterial toxin colicin Ia）上，获得了一种融合蛋白，称为：pheromonicins，这种蛋白能进行肿瘤生长的靶向抑制。

通过包含有人类恶性肿瘤的小鼠实验，研究人员也证明pheromonicins能靶向肿瘤特异性标记物，从而比原抗体具有更好的靶向及肿瘤渗透能力。这种重组也许可以作为细胞毒素癌症治疗的靶定工具。

《自然·生物技术》
美国俄勒冈卫生科学大学（Oregon Health & Science University）的研究人员已经能够将一只小鼠变成生产人类肝脏细胞的一个工厂，这些肝细胞能够用来检测药物如何被代谢。

这项在近期的《自然·生物技术》杂志上公布的技术在不久的将来不但会成为检测药物在肝脏中代谢的黄金标准，而且还能成为检测新的肝脏感染病药物的一个平台。对药物在肝脏中代谢情况的分析能帮助研究人员确定药物的毒性。

这项研究的负责人、分子和医学遗传、流行学教授Markus Grompe表示，如果这种技术能够方便地、广泛地使用，那么将可能改变目前药物检测的方式。研究人员已经申请了专利，并且成立了一个叫做Yecuris的公司。

目前，全世界制药工业需要人类肝细胞检测候选药物的市场每年大约20亿美元。这是因为肝脏是药物代谢的基本器官。化合物在肝脏中被转化成其他化合物，因此很难预测在实验室中合成的化合物会如何转化。通常情况下，药物本身可能无毒，但是其代谢产物却是有毒的。药物的转化还不能用目前任何的技术还与此，例如计算模型等。因为，你必须去切实地看它们在肝脏细胞中到底干了什么。

制药公司面临的另外一个障碍就是人类肝脏细胞市场充斥着低质量或无法生活的细胞，这些细胞通常来自于移植肝脏的剩余物。

在过去的10年里，研究人员研究了转基因小鼠生产人类肝脏细胞的可能性。2004年以来的初期结果显示这种途径是可行的，但是这种小鼠却很难繁殖：将人类肝脏细胞移植给小鼠的时间段很短，并且小鼠肝脏会常常会产生排斥，尽管已经尽量使其免疫系统受移植。

Grompe的实验室现在有了一种能够消除这些劣势的系统。该实验室能够创造出一种具有严重的免疫缺陷小鼠株。这种小鼠只在不接受一种保护性药物NTBC时会发生肝病。

Grompe解释说，他们的小鼠在接受这种药物时很健康正常，而在被给予NTBC时则会发生肝病。这则系统对任何实验室来说都是很容易建立的一个简易系统。

这项研究还证实，来源于这种小鼠肝脏的人类肝脏细胞与正常的人类肝脏没有明显差异。健康的人类肝脏细胞能够接管并替代生病的小鼠肝脏细胞。这种小鼠还保留了他们的繁殖快的特点，并且每个小鼠等能接受至少四次的人类肝脏细胞移植。Grompe估计，每轮移植能够产生至少2000万个人类肝脏细胞。

研究人员相信他们离生产高质量、可用的细胞已经不远了。在接下来的几个月里，Grompe实验室将会建立人类药物代谢常见变化的人类肝脏细胞库。由于不同的人代谢药物的情况也不同，因此他们希望能够建立不同人的细胞库。

《自然—方法学》观察线虫的神经活动

研究人员发明出两种新设备，可以帮助他们研究活体线虫中神经细胞活动与行为之间的关系，新成果发表在8月在线出版的《自然—方法学》期刊上。

线虫是一种精微细小的微生物，它的神经系统非常简单，只有302个神经细胞。然而，如果不是使用非侵入性方法或以不符合生理规律的方法将它们固定，则很难监察它们的神经细胞的活动。Nikos Chronis和同事发明了两种设备，能够以不侵入的方式观察活体线虫的神经活动。这套设备的关键之处是将线虫捕获在一个仅比其身体略大的微小通道中，线虫在其中可以适当地自由活动，但所受到的限制又足以让研究人员监察其神经细胞活动。他们以一种非常特别的受控方式来刺激线虫，比如在其鼻尖上放上某种食物，这样就能记录在受刺激情况下神经细胞的活动。

利用这种设备，研究人员发现了与行动和感觉相关的特定神经细胞。在这种设备的基础上，研究人员还可以发展出更为精制的设备，在更严格的受控条件下监察生理情况更为复杂的微小生命体。

《自然—生物技术》人类胚胎干细胞有益心脏

培育自人类胚胎干细胞的细胞也许有益于心脏病的治疗，这是研究人员在8月在线出版的《自然—生物技术》上报告的。

Charles Murry和同事从人类胚胎干细胞培育出心肌肉细胞，并将这种心肌细胞植入患心脏病的实验小鼠体内，4个星期后，他们发现小鼠的心脏功能明显提高了。

对再生医学来说，人类胚胎干细胞是一种极有前景的细胞源，因为从理论上讲，这些细胞可能取自实验室，并诱导分化成为任何一种所需要的特定细胞，用于患者受损器官的修复或替换。但在将这种远景变成现实之前，还有许多困难需要克服。

在这次心脏细胞的再生中，Murry和同事解决了两个关键问题：第一，他们提高了胚胎干细胞分化为心脏细胞的效率；第二，利用阻止细胞死亡的化学物质混合而成的“生存鸡尾酒”，他们提高了心脏细胞在移植入动物受损心脏后的生存率。这些技术的综合使用减缓了动物治疗中心脏衰竭的过程。

《自然—方法学》新蛋白质荧光透视动物内脏

与传统的典型红荧光蛋白质相比，新的明亮远红荧光蛋白质能释放出波长更长的光，因此能更好地用于活体动物内脏的深度成像，这一最新的研究成果在线发表在8月号的《自然—方法学》期刊上。

对于多种类型的生物研究来说，荧光蛋白质具有不可估量的价值。然而，因为所释放光的波长相对较短，即使是来自最好的荧光蛋白质的光也难以穿透活体组织，从而限制了这些蛋白质在活体荧光中的应用。但是，能释放出远红和红外波长的荧光蛋白质又很难研制。

Dmitriy Chudakov和同事曾经从一种海葵中克隆出一种明亮红荧光蛋白质，利用转基因工程，他们在保证这种蛋白质所释放光的亮度的同时增加了光的波长。与现有的荧光蛋白质相比，这些更长波段的光能更容易、更有效地穿透动物内脏。研究人员研制两种版本的长波段蛋白质，以适应不同的应用。新研究将帮助不同领域的许多研究人员提高活体成像的质量。