癌干细胞标记物会驱动正常细胞转录

【字体: 时间:2008年01月21日 来源:EurekAlert!中文版

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  癌干细胞标记物会驱动正常细胞转录

  

1月18日的《分子细胞》(Molecular  Cell)上刊载了2项独立的研究,将近来发现的一种多面的转录复合物的功能与控制正常细胞及癌干细胞基因表达联系起来。这些研究使我们了解了一种在进化上保守的、与转录调节复合物有联系的新型亚单位,并披露了一种以前没有被描述过的正常细胞内核受体及肿瘤细胞内  MYC  肿瘤蛋白全部活性所需的染色质功能。

  

转录过程的启动需要对许多不同调节因子进行精密复杂的协调。共激活因子是有多种亚单位的复合物,它们可以通过与RNA聚合酶及普通转录因子相互作用而直接易化转录过程的启动,或以间接的方式来影响染色质。例如,组蛋白乙酰转移酶(HAT)复合物被认为是通过修饰与染色质相连的被称作组蛋白的蛋白质来激活基因表达的过程,而组蛋白的功能是被当作让DNA缠绕的线轴。

  

存在于酵母菌中的SAGA复合物及其存在于后生动物中的同源物TFTC/STAGA(又被称为hSAGA)皆为含有HAT的复合物,其功能是通过组蛋白的乙酰化作用来易化普通转录因子与DNA的接触。尽管hSAGA被认为是被充分研究过的酵母菌SAGA复合物的同源物,但人们对其亚单位的组成及功能并不十分了解。法国斯特拉斯堡遗传学与分子及细胞生物学研究所的Dr.  Didier  Devys及其同僚确认了3个新型的亚单位:ATXN7L3,  USP22  和  ENY2。  这些亚单位与从前描述过的存在于酵母菌SAGA复合物中的亚单位为同源物。

  

研究人员证明,这些新确认的亚单位通过协同作用来去除单残基泛素化组蛋白H2B中的泛素部分,该作用与先前描述过的在酵母菌中的过程类似,但其还可去除单残基泛素化组蛋白H2A中的泛素部分。后一种修饰方式不存在于酵母菌中,但它在哺乳动物中却比单残基泛素H2B的存在更为普遍。重要的是,果蝇TFTC/STAGA复合物的去泛素化模块乃是位置效应花斑的增强子,它能对抗异染色质沉默。而果蝇及人类的去泛素化模块为雄激素受体所致的完全的转录激活所必需。这一发现具有临床意义,因为,在前列腺癌中,雄激素受体的活性常常不受调节。

  

Dr.  Devys说:“在hSAGA复合物中,HAT与去泛素化活性两者间的关联提出了一种诱人的机制,即这种在特定组蛋白标记之间的所谓的‘对话’是在同一个调节复合物中进行协调的。必须对该机制开展进一步的研究来检测这些活性与其它染色质修饰复合物之间的关联原委,这样才能了解这些顺序发生的事件是如何参与染色质重构及基因激活的过程。”

  

在一项同时并行的研究中,由费城托马斯•杰斐逊大学的Dr.  Steven  B.  McMahon领导的第二个研究小组也确认了USP22  为hSAGA家族的一员。先前的研究已经确认了USP22  是一种有11个基因的癌干细胞标记的一部份,它能精确地将那些肿瘤最终会转移的病人与肿瘤保持局部化的病人区分开来。Dr.  McMahon解释说:“与这种癌干细胞标记的其他基因不同,还没有人将USP22  与人类癌症进行直接的机制性关联”。McMahon的小组证明,由MYC肿瘤蛋白激活的标靶基因转录需要USP22,而USP22的耗损将危及MYC的功能,其中包括哺乳动物细胞转化过程将受到损害,及导致细胞周期的停滞。

  

综上所述,这些结果披露了hSAGA组蛋白乙酰转移酶复合物同时也具有将组蛋白去泛素化的能力,因而大大增进了人们对转录调节过程的精微调节机制的理解。这些发现提供了人们关键性的新资讯,即在控制正常细胞基因表达时的染色质修饰的时机与顺序的重要性,帮助人们更好地了解癌干细胞标记与hSAGA  亚单位  USP22的生物化学功能,并确认其为一种可能的治疗标靶。(来源:EurekAlert!中文版)
 
 

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