07盘点：神经科学大突破

　　

生物通报道：10月《新闻周刊》亚洲版撰写封面文章指出，如果说物理学研究主宰了整个20世纪，那么生命科学研究将主宰整个21世纪，现2007年即将结束，那么今年生命科学研究的关键词是什么呢？关注度最高的新闻人物又有哪些呢？2007生命科学十大新闻评选即将在生物通拉开帏幕，通过网友投票及专家参考意见，我们将选出2007年最受瞩目的生命科学事件，以及科技风云人物，敬请关注。

2007年生命科学舞台上的夺目之星当属干细胞研究与基因组差异性，但是值得关注的并不只是这两方面进展，癌症研究，小RNA研究，神经生物研究等等也都获得了丰厚的成果，尤其在神经生物学方面，中国科学家成为了重要的研究推动力量。

中国科学家成果：

2007年中科院神经所在所长蒲慕明博士的带领下发展迅猛，研究成果屡登国际权威杂志。蒲慕明博士本人就连续在权威期刊《Cell》上发表了两篇文章，一篇文章发现一种长距离的细胞内信号传递过程可以协调神经细胞的不同部位对外界导向信号的反应，从而指导高度极性的神经细胞定向迁移过程；后一篇文章则指出两种上皮极性关键蛋白：LKB1和STRAD在神经细胞极性形成过程中的重要作用。

除此之外，中科院神经所丁玉强研究组与美国乔治亚医学院熊文诚实验室通过合作研究，发现了Netrin发挥作用的新途径。他们发现一种称为Myosin X的肌凝蛋白可与Netrin受体DCC的胞内段结合，并将DCC牵引至生长中神经轴突的尖端，进而感受Netrin的作用。在体和离体的试验证据均表明破坏这种结合可导致Netrin诱导的轴突生长和投射障碍。这项合作研究结果在1月21号在线发表在《Nature Cell Biology》。

同时丁玉强研究员也带领其研究小组1月15日即将出版的《Development》杂志上发表了神经发育研究组关于发育早期中脑和后脑发育的最新研究成果。研究发现一种称为Lmx1b的转录因子在胚胎早期中脑和小脑发育过程中起着重要的作用。Lmx1b基因缺失的小鼠中脑和小脑发育不全，他们进一步的研究阐明了发生这一缺陷的分子机制。表达在菱脑峡的Lmx1b基因，控制菱脑峡内诱导分子Fgf8初始表达以及Wnt1和其他相关基因（Pax2、Gbx2和En1/En2）表达的维持，从而达到控制中脑和小脑发育的作用。

另外在癫痫病的机制研究方面，熊志奇研究组发现了NMDA受体NR2A亚基在癫痫病产生中的作用：NMDA受体的两种不同亚基NR2A和NR2B介导细胞内不同信号的通路，对脑源性神经营养因子(BDNF)的表达和细胞外信号调节激酶1/2 (ERK1/2) 磷酸化的激活有不同的作用。即选择性抑制NMDA受体的NR2A亚基能降低BDNF mRNA的表达，选择性抑制NMDA受体的NR2B亚基能降低ERK1/2磷酸化。研究工作发表于2007年1月18日出版的《Journal of Neuroscience》杂志上。

之后在《Science》杂志上，郭爱克教授领导的研究小组发表了蕈形体多巴胺神经系统环路是果蝇行为选择中的关键元件的成果，为进一步揭示神经系统行为选择神经环路机制提出了新的思路。

神经所研究成果一览：

1 发现Netrin引起轴突生长和导向的新机制

在神经系统发育过程中，新生神经元的轴突要经历漫长的历程才能到达预定的脑区，然后与靶区神经元建立突触联系进而形成神经系统复杂的网络系统。因此，发育中轴突的生长和导向是形成正常神经系统功能的前提和保证。相反，轴突发育的异常会导致多种神经系统疾病，包括智力障碍和癫痫发作等。
          

Netrin是一种存在于发育中神经系统内的一种分泌蛋白，它具有刺激轴突生长和在特定的区域诱导生长中轴突转向的作用。中科院神经所丁玉强研究组与美国乔治亚医学院熊文诚实验室通过合作研究，发现了Netrin发挥作用的新途径。一种称为Myosin X的肌凝蛋白可与Netrin受体DCC的胞内段结合，并将DCC牵引至生长中神经轴突的尖端，进而感受Netrin的作用。在体和离体的试验证据均表明破坏这种结合可导致Netrin诱导的轴突生长和投射障碍。这项合作研究结果在1月21号在线发表在《Nature Cell Biology》。

2 NMDA受体NR2A亚基在癫痫病产生中的作用

癫痫病是常见的神经系统疾病，发病率约为1-2%，尤其在儿童中发病率更高，15%以上有热惊厥史的儿童数月或数年后可以形成癫痫病灶。另外中风、 外伤、脑炎等脑损伤也可导致癫痫病。 癫痫具有反复性发作的临床特征，即在细胞水平上表现为大脑神经元超同步放电所引起的突然性、反复性、短暂性脑神经系统功能紊乱。至今对癫痫病的防治仍缺乏有效手段，临床上现有药物只是缓解癫痫发作症状。

NMDA受体在癫痫病的产生过程中起着至关重要的作用。熊志奇研究组发现NMDA受体的两种不同亚基NR2A和NR2B介导细胞内不同信号的通路，对脑源性神经营养因子(BDNF)的表达和细胞外信号调节激酶1/2 (ERK1/2) 磷酸化的激活有不同的作用。即选择性抑制NMDA受体的NR2A亚基能降低BDNF mRNA的表达，选择性抑制NMDA受体的NR2B亚基能降低ERK1/2磷酸化。进一步的研究发现，在模拟人类颞叶癫痫病的两种经典动物模型－－电刺激点燃模型和匹罗卡品模型中，给予NMDA受体的NR2A亚基的拮抗剂能延缓癫痫病的形成，同时抑制癫痫持续状态诱发的苔藓纤维发芽这一病理现象；阻断NMDA受体的NR2B亚单位却没有上述作用。实验还发现，阻断NR2A或NR2B亚单位其中之一能明显减少癫痫持续状态引起的神经元细胞死亡，说明NR2A或NR2B亚单位都参与神经元细胞死亡。基于抑制NMDA受体NR2A亚基的药物可以通过特异的抑制NR2A亚基从而抑制癫痫病的产生。研究工作发表于2007年1月18日出版的《Journal of Neuroscience》杂志上。

  3 神经发育研究组在中脑和后脑发育基因调控的最新研究成果

神经系统发育中的一个基本问题是，单一的神经管如何被细分为不同的部分进而发育成为结构和功能各异的脑区。在早期神经管发育中，在中脑和后脑交界处存在一个称为菱脑峡的区域，它分泌FGF8和WNT1等诱导分子，并作为一个组织中心（Isthmic Organizer）来调控中脑和后脑的发育。

2007年1月15日即将出版的《Development》杂志上发表了神经发育研究组关于发育早期中脑和后脑发育的最新研究成果。研究发现一种称为Lmx1b的转录因子在胚胎早期中脑和小脑发育过程中起着重要的作用。Lmx1b基因缺失的小鼠中脑和小脑发育不全，他们进一步的研究阐明了发生这一缺陷的分子机制。表达在菱脑峡的Lmx1b基因，控制菱脑峡内诱导分子Fgf8初始表达以及Wnt1和其他相关基因（Pax2、Gbx2和En1/En2）表达的维持，从而达到控制中脑和小脑发育的作用。

该项研究工作是在丁玉强研究员指导下，由研究生郭超、仇海燕等组成的研究小组历时两年半时间完成的。

 

4 神经元极性建立的新机制

人类大脑是一个由数以亿计的神经元构成的网络结构，每个神经元通过其突触按照一定的方式相互连接，彼此调节,从而控制从呼吸、心跳到感觉、认知等各个层次的生理活动。神经元的形态和功能千差万别，但均有一个共同的特征，就是有一根细长的轴突和多根复杂的树突。神经元这种特殊形态的形成过程称为神经元极性建立。这种极性形态是神经系统构成功能网络的基础。

2006年7月31日出版的《J.Cell Biol》杂志上发表了我所关于蛋白质降解和神经元极性建立的新机制的最新研究成果。研究发现：在建立和维持神经元极性的过程中，蛋白激酶 B（Akt）和糖原合成激酶-3β（GSK-3β）的不对称性激活起非常关键的作用。但是它们如何在局部被调节的机制不清楚。我们发现在这一过程中，泛素蛋白酶系统可以通过调节Akt的局部稳定性来调节GSK-3β信号通路。在免疫荧光化学和激光激活的GFP融合的Akt蛋白实验中，我们发现当神经元极性建立时，Akt选择性的在那些将要成为树突的分支降解，而保留在那些将要成为轴突的分支尖端。并且如果我们抑制泛素蛋白酶系统就可以抑制Akt从多数突起尖端消失，从而使神经元长出多根很长的轴突。这些结果证明了蛋白质的局部降解对于神经元极性是必须的。该项工作是在王以政研究员指导下,由其研究生闫冬、郭黎组成的研究小组历时二年半时间完成的。

神经生物学方法学：

神经生物学家们近几年来获得了巨大的技术突破：用于细胞标记的复合了复杂方法的成像技术方面的进步已经可以让科学家们在活体脑细胞中观测细胞和亚细胞事件，这为研究基础神经系统进程打开了一扇窗，而复合了高通量方法的新颖遗传工具则为进一步了解构成神经环路的各种成份提供了帮助，除此之外，近几年在脑活细胞操作研究方面也提出了一些新方法，也带来了新的研究进展。

 《自然·方法学》：观察线虫神经活动的新装置

线虫是一种精微细小的微生物，它的神经系统非常简单，只有302个神经细胞。然而，如果不是使用非侵入性方法或以不符合生理规律的方法将它们固定，则很难监察它们的神经细胞的活动。Nikos Chronis和同事发明了两种设备，能够以不侵入的方式观察活体线虫的神经活动。
 
这套设备的关键之处是将线虫捕获在一个仅比其身体略大的微小通道中，线虫在其中可以适当地自由活动，但所受到的限制又足以让研究人员监察其神经细胞活动。他们以一种非常特别的受控方式来刺激线虫，比如在其鼻尖上放上某种食物，这样就能记录在受刺激情况下神经细胞的活动。

  利用这种设备，研究人员发现了与行动和感觉相关的特定神经细胞。在这种设备的基础上，研究人员还可以发展出更为精制的设备，在更严格的受控条件下监察生理情况更为复杂的微小生命体。神经细胞是生物体内的一类很特殊的细胞类型，而神经系统则是身体内最神秘的一个系统，这些新的观察设备的发明将促进人们更快更深入地了解他们的行为特质。