《自然》新方法解决癌症50年纷争

　　生物通报道：来自约翰霍普金斯医学院遗传医学研究院，俄亥俄州立大学分子与细胞生物学系的研究人员发现一种特殊基因的拷贝数量能影响一种小鼠模型中结肠癌的情况，同时也解开了为什么患有唐氏综合症（Down syndrome，又称为先天愚型，是最常见的严重出生缺陷病之一，生物通注）的人能抑制肿瘤生长这一长达50年争论。而且重要的是这一研究扩展了一个“致癌基因”或“肿瘤抑制基因”的定义，将其扩大到了基因剂量的影响水平。这一研究成果公布在《Nature》杂志上。

领导这一研究的是约翰霍普金斯医学院McKusick-Nathans遗传医学研究所的生理学教授Roger H. Reeves博士，他表示，“我们利用了一种新方法解开了这一长达50年之久的纷争，即患有唐氏综合症的患者为什么比其它人患上癌症的几率小”，“这一对于唐氏综合症遗传差异性的研究提示了抑制肿瘤生长的一种新思路。”

唐氏综合症是第一个混合有精神发育迟滞的综合症之一，1866年，一位叫John Langdon Down医生第一次对唐氏综合症的典型体征包括这类患儿具有相似的面部特征进行完整的描述并发表，因此这一综合症以其名字命名为唐氏综合症。1959年，研究人员证实了唐氏综合症是由染色体异常（多了一条21号染色体）而导致的，因此又称为21三体（trisomy 21，生物通注）。

研究人员从一种小鼠模型入手，这种小鼠并不是像唐氏综合症患者那样携带了多余的21号染色体的完整拷贝，而是其中包含108个基因的部分拷贝，之后将这些三体小鼠与另外一些携带了一种能引起肠道肿瘤的突变的小鼠配对——这种肠道肿瘤与人类的结肠癌相似。结果他们发现继承了三个基因拷贝的子代小鼠生成的肠道肿瘤数大约只是其母代的44％，而且肿瘤体积也较小。

之后研究小组利用了另外一种唐氏综合症小鼠模型，这些小鼠则只携带了21号染色体上的33个基因，带有这33个基因三个拷贝的小鼠比携带有两个正常拷贝的小鼠患有肿瘤的几率降低了一半，而且将正常小鼠中的这33个基因删除掉一个拷贝的时候，这些小鼠患上肿瘤的数目回增加一倍。

Reeves解释道，“不仅这些基因额外拷贝能抑制肿瘤形成，而且遗失一个拷贝就会增加肿瘤生长的机会，这真是令人惊讶啊。”

进一步研究人员分析这33个基因，希望能识别出关键的基因来，结果他们将目关聚焦到了一个名为Ets2的基因，这种基因之前被认为是一种癌症引发基因，但是，一些科学家们认为Ets2也许属于能引起细胞死亡的途径。

然后研究人员又重复了之前的实验，分析包含Ets2基因一个，两个和三个拷贝的小鼠，结果再一次重现了上述结论：携带又33个基因（包括Ets2基因）的小鼠患有癌症的几率小，但是带有32个基因三个拷贝，Ets2基因两个拷贝（正常小鼠的情况，生物通注）的小鼠则生长肿瘤的数量与对照小鼠（非三体）相似，只有一个Ets2拷贝的小鼠生长肿瘤的几率更高。

“这些研究结果支持了之前有关唐氏综合症患者患上癌症的几率小的结论。虽然目前只发现了Ets2这一基因在小鼠模型中的作用，但是我们认为人类Ets2基因也许也同样能对抗各种类型的癌症”，Reeves说。

“我们这一发现具有重大意义，因为这扩展了一个‘致癌基因’或‘肿瘤抑制基因’的定义，将其扩大到了基因剂量的影响水平。同时这一研究成果也说明增加类似于Ets2这样的基因能发展出治疗或者控制癌症的新方法。”
（生物通：张迪）

原文摘要：
Nature 451, 73-75 (3 January 2008) |
doi:10.1038/nature06446; Received 31 August 2007; Accepted 31 October 2007
Trisomy represses ApcMin-mediated tumours in mouse models of Down's syndrome
『Abstract』

名词解释：

1.唐氏综合症或称21三体，国内又称为先天愚型，是最常见的严重出生缺陷病之一。临床表现为：患者面容特殊，两外眼角上翘，鼻梁扁平，舌头常往外伸出，肌无力及通贯手。患者绝大多数为严重智能障碍并伴有多种脏器的异常，如先天性心脏病、白血病、消化道畸形等。本病发生几乎波及世界各地，很少有人种差异。椐统计染色体异常在新生儿中的发生率为5-6/1000，唐氏综合症约为1/750，绝大多数病人属随机发生，但随母亲年龄的增长其发生率随之升高，一般母亲年龄35岁以上，该患儿的出生率可高达1/350。

以往这类疾病的产前诊断唯有通过做羊水或绒毛检查，而这些方法因费时长，费用高，操作麻烦，故只能局限于部分高危孕妇。另椐统计约80%的胎儿染色体疾病发生在普通孕妇中，这是因为这一人群的生育绝对值超过高危人群，因此从优生的角度对其进行产前诊断同样不能忽视。而实际情况是对于这一人群的产前诊断部门至今无力承受，最终使这一人群成为优生的盲区。1988年血清标记筛查方法的产生从根本上改变了上述疾病产前预防上的被动局面。