首席科学家发现癌症干细胞重要差异

【字体: 时间:2008年01月10日 来源:生物通

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  来自美国国立卫生研究院神经疾病与中风研究院(National Institute of Neurological Diseases and Stroke,生物通注),国立癌症研究院的研究人员在将癌症干细胞和正常干细胞进行了新的比较后发现,癌症干细胞在早期发育阶段表型出一种异常的行为。这项研究将有利于神经胶质瘤病理生理学(glioma pathophysiology,生物通注)的研究,并为将来设计出靶向特异类型肿瘤的治疗方案提出新的指导。这一研究成果公布在《Cell》子刊《Cancer Cell》杂志上。

  

生物通报道:来自美国国立卫生研究院神经疾病与中风研究院(National Institute of Neurological Diseases and Stroke,生物通注),国立癌症研究院的研究人员在将癌症干细胞和正常干细胞进行了新的比较后发现,癌症干细胞在早期发育阶段表型出一种异常的行为。这项研究将有利于神经胶质瘤病理生理学(glioma pathophysiology,生物通注)的研究,并为将来设计出靶向特异类型肿瘤的治疗方案提出新的指导。这一研究成果公布在《Cell》子刊《Cancer Cell》杂志上。

领导这一研究的是NCI的Howard Alan Fine博士,其于宾州大学获得学士学位,之后在哈佛大学医学院进行研究,2004年获得NCI的金星奖(NCI Director's Gold Star Award,生物通注),目前为研究院首席科学家(Senior Investigator)。

在过去几年当中,癌症研究的最重要事件之一就是出乎意料的干细胞的发现,不是胚胎干细胞(embryonic stem cells,生物通注),而是癌症干细胞(tumor stem cells)。这些突变的细胞界定模糊,能引发新的肿瘤,目前认为已覆盖了几乎左右的癌症,而且重要的是,这些顽固的细胞不会被化疗或者其它目前的治疗手段杀死。这些细胞的存在也许就解释了为什么癌症经常反复发作,治疗后还会扩散。所以当今的许多研究人员将根除这些癌症干细胞视为治疗癌症更有效的方法,但是由于这些细胞即使在大型肿瘤中也极其稀少,因此难以研究。

肿瘤起始细胞(tumor initiating cell,TICs,生物通注)是一小部分具有干细胞性质的肿瘤细胞,它与正常干细胞(NSCs)有着许多共同特点,比如自我复制以及分化成不同的细胞。之前的研究表明,TICs存在于多种类型的脑瘤中,比如胶质母细胞瘤(glioblastomas)。然而虽然TICs与NSCs具有这么多的相似之处,但这些细胞具有异常的遗传特性,会导致致瘤表型(tumorigenic phenotype,生物通注)。

NCI的Howard A. Fine博士表示,“因此,至今为止只有少量报道精确指出,组织特异性干细胞成熟和分化癌症干细胞的发育途径,而且有关癌症干细胞中哪些干细胞信号途径作用影响大,至今了解的也很少。”

在这篇文章中,研究人员发现从一个成人病患中分离得到的TICs相对于晚期的胚胎干细胞和成体干细胞,更加接近于早期的胚胎干细胞。而且重要的是,研究人员还发现这些TICs在发育早期至少会部分地受到骨形成蛋白受体1B(bone morphogenic protein receptor 1B,BMPR1B)的表观抑制,而BMPR1B的表达又受到一种Polycomb基因抑制复合体(PRC)的调控。

Fine表示,“这一研究提出了人类肿瘤发病机理中一种对正常干细胞产生影响的暂时调控和异常组装的范例,不仅加深了对于癌症干细胞的了解,而且识别出了BMPR1B,将来可以用于设计诱导癌症干细胞最终分化的治疗性药剂。”
(生物通:张迪)


原文摘要:
Cancer Cell, Vol 13, 69-80, 08 January 2008
Epigenetic-Mediated Dysfunction of the Bone Morphogenetic Protein Pathway Inhibits Differentiation of Glioblastoma-Initiating Cells
Abstract

名词解释:

癌症干细胞

许多年前,美国密歇根大学癌症中心就已经假设,癌症可能是来自于干细胞。因为从肿瘤发生的条件来看,干细胞的确是癌变基因的理想萌生处和持久的载体。首先肿瘤发生在某个细胞上需要这个细胞具有不断分裂的能力,而且该细胞的基因突变不会因为组织更新而丢失;其次,发生基因突变的肿瘤细胞必须能保持在体内,这样看来,高度分化的组织特异性细胞不会是肿瘤的始作俑者,因为它们终究会走向凋亡,而具有长久活力的干细胞很可能是肿瘤发生的元凶。

多伦多大学的约翰迪克和同事们1997年率先在白血病中找到癌症干细胞。2003年,斯坦福大学的迈克尔克拉克博士发现可以用细胞表面的标记蛋白将肿瘤细胞分成两类,将两类蛋白分别注入老鼠的乳腺中,第一类肿瘤细胞(有标记蛋白)虽然只占整个细胞数量的极小部分,但却能引起肿瘤发生,第二类肿瘤细胞占整个细胞的绝大多数,却不能引起肿瘤发生。继续重复上述实验,可以发现有蛋白标记的第一类肿瘤细胞在每一代都可以引起新的肿瘤发生。进一步研究发现,这些细胞类似于成体干细胞,有着分裂增殖,自我更新,以及分化成其他细胞的能力,因此被命名为肿瘤干细胞。2004年,多伦多大学的彼得德克斯博士在人类脑肿瘤中找到与干细胞相似的细胞。2005年,佛罗里达大学的帕克吉布斯博士也表示在骨癌中发现类似干细胞的细胞。

附:
Howard Alan Fine, M.D., Senior Investigator

Dr. Fine received his B.A. from the University of Pennsylvania and his M.D. from Mount Sinai School of Medicine, New York. After medical internship and residency at the University of Pennsylvania, he completed a fellowship in medical oncology at the Harvard Medical School's Dana-Farber Cancer Institute in Boston, MA. Dr. Fine received the NCI Director's Gold Star Award in 2004, the Dana-Farber Harvard Cancer Center's Clinical Investigator Award in 1999 and the Emil Frei III Clinical Investigator Award in 1993. As a former director of both the Neuro-Oncology Disease Center at the Dana-Farber Cancer Institute and the Neuro-Oncology Program at the Harvard Cancer Center, he joined the NCI's Center for Cancer Research in 2000 to help establish its Neuro-Oncology Branch. As chief of the Neuro-Oncology Branch, Dr. Fine's lab focuses on angiogenesis, glioma molecular genetics, and neural stem cell biology.


Selected Recent Publications:
Purow BW, Haque RM, Noel MW, Qin S, Burdick MJ, Jeongwu L, Dragan M, Tilak S, Pastorino S, Mikolaenko I, Eberhart CG, Fine HA (InPress) Expression of Notch-1 and its ligands, Delta-like-1 and Jagged-1, is critical for glioma cell survival and proliferation, Cancer Research.

Fine HA. (InPress) Targeted therapies for malignant gliomas, Nature Review Drug Discovery, .

Anderson SA, Glod J, Arbab As, Noel N. Asharia P, Fine HA, Frank JA. (2005) . Non-invasive MR imaging of magnetically labeled stem cells to directly identify neovasculature in a glioma model. , Blood 105, 420-425.

Chen W, Lee J, Cho S. Fine HA. (2004) . Proteosome-mediated destruction of the cyclin A/cyclin-dependent kinase 2 complex suppresses tumor cell growth in vitro and in vivo. , Cancer Research 64(11), 3949-57.

Hui AM, Zhang W, Chen W, Xi D, Purow B, Friedman GC, Fine HA. (2004) Agents with selective estrogen receptor modulator activity induce apoptosis in vitro and in vivo in estrogen receptor-negative glioma cells., Cancer Research 64, 9115-9123.

Sun L, Lee J, Fine HA. (2004) Neuronally expressed stem cell factor induces neural stem cell migration to areas of brain injury, J Clin Invest . 113(9), 1364-1374.

Fine HA, Wen PY, Maher EA, Viscosi E, Batchelor T, Lakhani N, Figg WD, Purow BW, Borkowf CB. (2003) . A phase II trial of Thalidomide and BCNU for patients with recurrent high grade gliomas., J. Clin Oncol 21(12), 2299-304.

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