《Circulation》发现心血管治疗新药

　　

来自中国科学院上海药物研究所，香港大学医学院的研究人员发现高山奇葩雪莲花含有可抑制心房纤维性颤动的天然成分——金合欢素，并成功实现对金合欢素的人工合成。这一研究成果公布在《Circulation》（117 2449-2457，2008；IF12.755）杂志上。

领导这一研究的是中国科学院上海药物研究所的秦国伟博士，以及香港大学医学院李贵荣博士。

心房纤维性颤动(Arial fibrillation，简称房颤)为最常见的一种心律不齐，是最常见的一种心律不齐，发病率随老龄化而增加，是威胁老年人群生命健康的一个重要病症。目前临床使用的抗心律不齐药物对房颤有一定疗效，但对心房选择性不高，并可引起致命性心室纤颤，因此开发选择性抗房颤药物是国际医药界重大课题之一。

近年来发现一种心肌复激化电流IKur，只存在人心房肌,而不存在人心室肌，因此IKur被认为是发展选择性抗房颤药物的靶点，选择性IKur抑制剂可延长心房肌不应期，拮抗心房纤颤，而对心室电活动无影响。跨国制药公司正在开发这类选择性抗房颤药物，但目前还没有这类药物上市。

香港大学医学院李贵荣博士分离出单个心房肌细胞，制成了具有生物电流IKur的细胞模型。在跨地域合作中，中科院上海药物研究所秦国伟研究员制备了几十个中草药提取物样品，经香港大学实验室进行模型筛选，发现只有藏药雪莲花提取物具有抑制IKur的作用。

秦国伟课题组于2003年开始与李贵荣博士合作，从中草药中筛选有选择性的IKur抑制剂，发现藏药雪莲花总提取物显著抑制人心房生物电流IKur，后在生物活性指导下从氯仿部位中分得有效成分化合物A，鉴定其为已知黄酮acacetin。考虑雪莲花资源有限，研究人员用二步反应完成acacetin的合成，满足了进一步研究所需药量。研究表明acacetin抑制人心房肌细胞电流IKur，延长心房肌细胞动作电位时程。离子通道选择性研究表明，acacetin也抑制心房肌细胞IKACh，对心肌复激化生物电流hERG (IKr)和IKs有一定的抑制作用，对心肌细胞其它生物电流如INa, ICa.L和IK1 没有抑制作用。

十分重要的是，在离体灌注兔心实验中，acacetin不延长心电图QTc间期。麻醉犬实验发现，十二指肠给药(5mg/kg)显著延长心房不应期而不增加QTc的间期。而临床抗心律不齐药甲磺胺心定(sotalol)在延长心房不应期同时，增加QTc的间期，说明acacetin不同於甲磺胺心定，有心房选择性，不会引起致命性心室纤颤。在急性房颤犬实验中，单次给药2.5-10mg/kg，显著防止房颤的发生，作用比甲磺胺心定强。更有意义的是，在小鼠用最大溶解度的最大灌胃量(900mg/kg)，连续观察两周，无一动物死亡。此外，致突变试验发现，50微摩尔 acacetin 无致突变作用。表明化合物acacetin是一个天然的毒性极低的高选择性抗房颤先导化合物，值得进一步研究和开发。

研究人员还将金合欢素与抗心律不齐临床药物“索他洛尔”进行了对比，发现前者可显著防止心房纤颤，而不引发致命性心室纤颤。小鼠毒性实验也表明，这是一个无毒或毒性极低的天然化合物。

鉴于雪莲花资源稀缺，秦国伟等人摸索出一套低成本合成法，仅用二步化学反应便生成大量金合欢素。专家认为，在中国药用植物中发现并合成这类有效成分，属国内外首次，有利于开发出具有自主知识产权的心血管新药。

附：

秦国伟研究员简介

秦国伟，男，现任中国科学院上海药物研究所研究员、博士生导师、课题组长。 1965 年 6 月从上海第一医学院药学系（现复旦大学药学院）药物化学专业毕业，同年 8 月进入中国科学院上海药物研究所工作至今。 1986 年 1 月至 1988 年 3 月在美国哥伦比亚大学化学系 Koji Nakanishi 实验室进行海藻毒素 Brevetoxins 的研究。 1994 年 12 月晋升为研究员， 1992 年 3 月至 2003 年 5 月曾担任植物化学研究室主任； 1993 年至今担任联合国教科文组织东南亚地区天然产物化学网络中国代表。现为《药学学报》、《中草药》、《中国天然药物》和《 Letters in Organic Chemistry 》编委会委员，中国药学会和美国生药学会 (ASP) 会员，香港大学化学系名誉教授 (1999-2007 年 ) ，日本九洲大学药学院访问教授（ 2006-2007 年）。

进入研究所以来一直从事中草药有效成份的提取、分离、结构测定、结构改造和化学合成工作，先后对雷公藤、栀子花和山甘草中的抗生育成分，仙鹤草和大叶桉中的抗疟成分，穿心莲中抗菌成分，毛冬青中治疗周围血管疾病有效成分，板蓝根中抗内毒素成分，闹羊花和马醉木中杀虫成分以及番荔枝和狼毒中的抗癌成分进行过较系统的研究。自 1998 年起与法国施维亚制药公司合作，在中国药用植物中寻找到两种在动物实验中具有明显治疗 AD 潜在活性的天然先导化合物，并进行结构修饰和改造，目前正对其中一个新衍生物 S-52 进行临床前研究，该合作成果已申请 2 项中国专利和 7 个国家的国际专利。近年来先后对美国、加拿大、法国、德国、新西兰、日本、韩国和东南亚地区进行过学术访问，在国际和地区性学术会议上作邀请报告十多次，迄今已在国内外刊物上发表研究论文 150 多篇 。