Nature:细胞凋亡启动位点

【字体: 时间:2008年10月27日 来源:Nature

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生物通报道,哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所、波士顿儿童医院肿瘤研究中心、国立卫生研究中心分子生物物理研究室、华盛顿大学内科病理学和免疫学研究实验室的科学家在细胞凋亡方面的研究取得新进展,他们找到一个启动细胞凋亡的蛋白分子,相关的成果公布在10月23日的Nature上。

  

生物通报道,哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所、波士顿儿童医院肿瘤研究中心、国立卫生研究中心分子生物物理研究室、华盛顿大学内科病理学和免疫学研究实验室的科学家在细胞凋亡方面的研究取得新进展,他们找到一个启动细胞凋亡的蛋白分子,相关的成果公布在10月23日的Nature上。

 

BAX是细胞凋亡前体蛋白,是属于BCL-2家族的一个成员,在细胞凋亡程序启动前,BAX存在于细胞质中,直到受到多种刺激因素的影响被激活,产生促进细胞凋亡的作用。而抗细胞凋亡的因子BCL-2能中和BAX的作用,抑制细胞进入凋亡程序。

 

尽管长久以来,科学家们已经发现BCL-2与BAX是一对作用相反的物质。但是,两者的活性结合位点却一直不为人所知。

 

科学家们在先前的研究中已经建立了一个稳定的α螺旋结构的BCL-2分子活性区域(stabilized -helix of BCL-2 domains ,SAHBs),研究者发现SAHBs就是与BAX结合的位点,一旦结合起来就能抑制BAX的促细胞凋亡作用。

 

但是研究者发现,两者的结合方式与常规的不同,他们通过对两者相互作用的研究,找到BAX启动活性的新位点,并通过核磁共振扫描分析了该区域的特殊结构。

这一研究成果表明,科学家们找到了一个新的控制细胞凋亡的靶位。研究者称,使用缩氨酸能激活BAX的活性区域,促进细胞凋亡。缩氨酸到达活性位点后能为BAX提供适量的能量,促进BAX穿透细胞线粒体,使细胞受损进入凋亡程序。

 

这一机制可能被应用于新药的开发。

 

原文摘要:BAX activation is initiated at a novel interaction site

 

【Abstract】

BAX is a pro-apoptotic protein of the BCL-2 family that is stationed in the cytosol until activated by a diversity of stress stimuli to induce cell death. Anti-apoptotic proteins such as BCL-2 counteract BAX-mediated cell death. Although an interaction site that confers survival functionality has been defined for anti-apoptotic proteins, an activation site has not been identified for BAX, rendering its explicit trigger mechanism unknown. We previously developed stabilized -helix of BCL-2 domains (SAHBs) that directly initiate BAX-mediated mitochondrial apoptosis. Here we demonstrate by NMR analysis that BIM SAHB binds BAX at an interaction site that is distinct from the canonical binding groove characterized for anti-apoptotic proteins. The specificity of the human BIM-SAHB–BAX interaction is highlighted by point mutagenesis that disrupts functional activity, confirming that BAX activation is initiated at this novel structural location. Thus, we have now defined a BAX interaction site for direct activation, establishing a new target for therapeutic modulation of apoptosis.

 

生物通 张欢

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