Cell:p53抑癌基因负调控机制

【字体: www.ebiotrade.com 时间:2008年10月28日 来源:Cell

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生物通报道,以色列Weizmann 科学研究所分子细胞生物学中心,美国St.Jude儿童医院肿瘤科的科学家对抑癌基因p53的调控机制研究取得新进展,据悉Mdm2能通过抑制核糖体蛋白L26与p53基因mRNA间的相互作用调节p53基因的翻译过程。相关的成果发表在10月24日的Cell期刊上。

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生物通报道,以色列Weizmann 科学研究所分子细胞生物学中心,美国St.Jude儿童医院肿瘤科的科学家对抑癌基因p53的调控机制研究取得新进展,据悉Mdm2能通过抑制核糖体蛋白L26与p53基因mRNA间的相互作用调节p53基因的翻译过程。相关的成果发表在10月24日的Cell期刊上。

 

 Mdm2(murine double mimute2)基因是一种癌基因,最初是从一个含有双微体(murine double mimut,DM)的自发转化的BALB/3T3DM细胞中克隆出来的一个高度扩增的基因。Mdm2扩增与肿瘤转移密切相关。Mdm2癌基因的变化对阐明肿瘤发病机理以及转移机理具有重大意义。

 

p53是一种肿瘤抑制基因,许多肿瘤中可以发现有野生型p53(wtp53)的突变或失活。wtp53在维持基因组稳定性方面起着重要作用,wtp53可以抑制一与细胞增生和恶性增殖有关的促进因子活性,是一种有效的肿瘤抑制基因。这种肿瘤抑制基因的突变或功能丧失,显然是癌症发生或发展中的重要一步。p53突变可以见于大多数肿瘤中, 然而在部分肿瘤中没有p53基因的突变,但有wpt的失活。

 

Mdm2基因是一个由p53激活的靶子。这种诱导过程是体内p53的一种自我调节机制。Mdm2的基因产物可以和p53结合,因此可以起到一种对p53的负调节作用,因为Mdm2基因的过度表达,可以减少p53基因突变后引起的生物学作用,但另一方面,由于Mdm2的活性表达,即使是低水平Mdm2的表达,也将会引起细胞成瘤性的增强,资料也显示表达突变的p53的细胞有更大的成瘤性。

 

Mdm2通过促进核蛋白介导的降解来调节p53。在细胞里,Mdm2与p53能形成一个环形的反馈回路,保持肌细胞中p53的活性处于较低的水平。研究者在研究过程中发现,L26与p53结合能促进p53基因表达。核糖体L26是mdm2调节p53的作用靶位,Mdm2与L26结合后会诱导L26降解。此外,mdm2与L26会降低L26与p53结合的几率,降低抑癌基因p53的表达效率。

 

在没有外界刺激的调节下,mdm2与L26各自发挥作用控制p53的表达水平在合理的范围,而当细胞处于遗传毒性条件下时,Mdm2对L26的降解作用会变弱,癌症抑制基因p53的表达水平会迅速上升。

 

所以说,Mdm2-L26介导的p53调控环路是细胞维持p53表达的一个重要控制回路。

 

原文摘要:Mdm2 Regulates p53 mRNA Translation through Inhibitory Interactions with Ribosomal Protein L26

 

【Summary】

Mdm2 regulates the p53 tumor suppressor by promoting its proteasome-mediated degradation. Mdm2 and p53 engage in an autoregulatory feedback loop that maintains low p53 activity in nonstressed cells. We now report that Mdm2 regulates p53 levels also by targeting ribosomal protein L26. L26 binds p53 mRNA and augments its translation. Mdm2 binds L26 and drives its polyubiquitylation and proteasomal degradation. In addition, the binding of Mdm2 to L26 attenuates the association of L26 with p53 mRNA and represses L26-mediated augmentation of p53 protein synthesis. Under nonstressed conditions, both mechanisms help maintain low cellular p53 levels by constitutively tuning down p53 translation. In response to genotoxic stress, the inhibitory effect of Mdm2 on L26 is attenuated, enabling a rapid increase in p53 synthesis. The Mdm2-L26 interaction thus represents an additional important component of the autoregulatory feedback loop that dictates cellular p53 levels and activity.

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