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施一公《Cell》子刊发现新机制
【字体: 大 中 小 】 时间:2008年10月10日 来源:生物通
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普林斯顿大学Lewis Thomas实验室分子生物学系的研究人员发现了一种影响Tau蛋白脱磷酸的异源三聚体酶PP2A的结构和作用机制。
来自普林斯顿大学Lewis Thomas实验室(Lewis Thomas Laboratory)分子生物学系的研究人员发现了一种影响Tau蛋白脱磷酸的异源三聚体酶PP2A的结构和作用机制。这一研究成果公布在《Molecular cell》杂志上。
领导这一研究的是普林斯顿大学的施一公(Yigong Shi)博士,这位年轻的教授被誉为华人结构生物发细胞论文最多的教授,曾荣获过全球生物蛋白研究学会(The Protein Society)颁发鄂文西格青年研究家奖(Irving Sigal Young Investigator Award)等著名奖项。目前施一公任清华大学生命科学与医学研究院副院长。
蛋白质磷酸酶-2A(protein phosphatae 2A,PP2A)是一种丝/苏氨酸磷蛋白磷酸酶,通过可逆性磷酸化使已磷酸化激活的蛋白质脱磷酸,在信号传导中承担负性调节的作用。由一个催化亚基和两个调节亚基构成。这种酶是一种多功能性酶,底物为众多体内的转录因子和蛋白激酶;酵母,果蝇和小鼠的动物模型的研究中已经发现PP2A在细胞周期调控,形态以及发育中的作用;同时它又在信号转导的级联反应中与其他磷酸化酶和激酶相互作用,构成调节大分子调控下游信号的转导。PP2A催化亚基活性主要由转录后水平磷酸化和甲基化的状态调控。
由于PP2A参与了细胞周期、DNA复制、信号转导、细胞分化和细胞恶性转化等多种细胞生物学事件,并且和神经退行性疾病等多种疾病有关,因此是相关研究领域的一个热点。
Tau蛋白是大脑中另一种含量丰富的蛋白,在高度磷酸化条件下,Tau蛋白会聚集成为神经原纤维缠结,目前对于PP2A-Tau之间联系的内在机制了解的很少,在这篇文章中,研究人员发现了一种影响Tau蛋白脱磷酸的异源三聚体酶PP2A的结构和作用机制。
蛋白质磷酸酶-2A调节多种细胞生理的关键过程,而B/B55/PR55调节家族被认为在Tau的脱磷酸过程中起到了关键的作用,Tau蛋白的高度磷酸化是造成阿兹海默症的原因之一。在此之前科学家对于PP2A-Tau之间联系的内在机制了解的很少,在本期的封面文章中,作者表示他们得到了Tau脱磷酸测试的完全重构,同时还得到了一种包含调节亚基Bα的异源三聚体PP2A全酶。
结果表明,调节亚基Bα将显著的促进磷酸化Tau蛋白的脱磷酸过程。Bα调节亚基包含一个七面的β螺旋桨结构(seven-bladed propeller),在螺旋桨结构的中央还存在一个酸性的底物结合凹槽。β螺旋桨通过一个突出的β发夹状结构结合在PP2A支架亚基上。研究最终揭示出PP2A调节的Tau蛋白脱磷酸过程的基础。
原文摘要:
Structure of a Protein Phosphatase 2A Holoenzyme: Insights into B55-Mediated Tau Dephosphorylation
Protein phosphatase 2A (PP2A) regulates many essential aspects of cellular physiology. Members of the regulatory B/B55/PR55 family are thought to play a key role in the dephosphorylation of Tau, whose hyperphosphorylation contributes to Alzheimer's disease. The underlying mechanisms of the PP2A-Tau connection remain largely enigmatic. Here, we report the complete reconstitution of a Tau dephosphorylation assay and the crystal structure of a heterotrimeric PP2A holoenzyme involving the regulatory subunit Bα. We show that Bα specifically and markedly facilitates dephosphorylation of the phosphorylated Tau in our reconstituted assay. The Bα subunit comprises a seven-bladed β propeller, with an acidic, substrate-binding groove located in the center of the propeller. The β propeller latches onto the ridge of the PP2A scaffold subunit with the help of a protruding β hairpin arm. Structure-guided mutagenesis studies revealed the underpinnings of PP2A-mediated dephosphorylation of Tau.
(生物通:张迪)