肿瘤所Cancer Research解析癌症易感机制

　　

生物通报道，中国医学科学院肿瘤所林东昕领导的研究小组最近确定了多种癌症易感因素，细胞毒性T细胞抗原4发生变异会导致癌症易感性升高。相关文章发表在9月1号的Cancer Research上。

 

T淋巴细胞是人体的卫士，是细胞免疫的主要组分，在抗肿瘤作用中起免疫监视作用。毒性T淋巴细胞抗原4（CTL antigen 4 ，CTLA-4）是T细胞活性的负调节因子，对T细胞的活性和增殖都有调控作用。

 

林东昕研究小组对CTLA-4多态性与癌症易感性间的关联进行研究。通过多个病例研究癌症风险和CTLA-4间的关系。研究结果发现，CTLA-4基因上49G﹥A多态性会导致17位的丙氨酸变异为苏氨酸，增加癌症易感性，发生变异会导致肺癌、乳腺癌、胃癌易感性增高。

 

研究人员对5832名癌症患者和5831名健康者进行对比，结果发现CTLA-4基因49AA型人群比49GG型人群罹患癌症的几率高1.72倍。

 

结果表明，T细胞多态性会影响癌症的易感性。

 

原文摘要：Functional Genetic Variations in Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4 and Susceptibility to Multiple Types of Cancer

 

【Abstract】

Antitumor T lymphocytes play a pivotal role in immunosurveillance of malignancy. The CTL antigen 4 (CTLA-4) is a vital negative regulator of T-cell activation and proliferation. This study examined whether genetic polymorphisms in CTLA-4 are associated with cancer susceptibility. A two-stage investigation using haplotype-tagging single nucleotide polymorphism approach and multiple independent case-control analyses was performed to assess the association between CTLA-4 genotypes and cancer risk. Functional relevance of the polymorphisms was examined by biochemical assays. We found that the 49G>A polymorphism in the CTLA-4 leading sequence causing 17Ala to 17Thr amino acid substitution is associated with increased susceptibility to multiple cancers, including lung, breast, esophagus, and gastric cardia cancers. Genotyping in 5,832 individuals with cancer and 5,831 control subjects in northern and southern Chinese populations showed that the CTLA-4 49AA genotype had an odds ratio of 1.72 (95% confidence interval, 1.50–2.10; P = 3.4 x 10–7) for developing cancer compared with the 49GG genotype. Biochemical analyses showed that CTLA-4–17Thr had higher capability to bind B7.1 and stronger inhibitory effect on T-cell activation compared with CTLA-4–17Ala. T cells carrying the 49AA genotype had significantly lower activation and proliferation rates compared with T cells carrying the 49GG genotype upon stimulation. These results are consistent with our hypothesis and indicate that genetic polymorphisms influencing T-cell activation modify cancer susceptibility. [Cancer Res 2008;68(17):7025–34]

 

附

    林东昕，1955年10月出生。研究员（教授）、博士生导师。现任中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院肿瘤研究所病因及癌变研究室主任，癌发生及预防分子机理北京市重点实验室主任；中国协和医科大学学术委员会委员，北京大学医学部学术委员会委员，分子肿瘤学国家重点实验室学术委员。1986年北京医科大学研究生毕业，医学硕士学位。1988年8月至1990年6月先后在法国国家科学研究中心肿瘤研究所和世界卫生组织国际癌症研究中心(IARC)，1990年7月至1994年8月在美国国家毒理学研究中心分子流行病学研究室从事肿瘤基础研究。1995到肿瘤医院肿瘤研究所工作。国家杰出青年科学基金获得者(1998年)；卫生部有突出贡献中青年专家(2003-2004年度)；国务院颁发政府特殊津贴专家(2001年)。
　
　　学术兼职：中国抗癌协会理事、肿瘤病因专业委员会主任委员，中国吸烟与健康协会理事；国际专业期刊《Cancer　Epidemiology　Biomarkers　&　Prevention》、《Pharmacogenetics　and　Genomics》，国内专业期刊《中华肿瘤杂志》、《肿瘤防治杂志》、《癌症》、《肿瘤研究与临床》、《医学分子生物学杂志》、《癌变畸变突变》编委。研究领域：常见肿瘤发生发展及其遗传易感性的分子机制；肿瘤分子流行病学；个体化医学。曾承担和正在承担国家“973”重大基础研究规划、国家“863”高技术项目、国家自然科学基金重大项目、国家自然科学基金重点项目、国家杰出青年科学基金项目、国家医学科技攻关项目、国家自然科学基金项目、北京市科委重大项目、教育部跨世纪优秀人才基金项目、海外青年学者合作研究项目等重要的科研项目。

　　主要学术贡献：较系统地研究了致癌物代谢、DNA修复、细胞周期和凋亡控制、肿瘤免疫等系统的基因遗传变异与肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、结-直肠癌等常见肿瘤发生和发展的关系。至2006年已发表研究论文110多篇，其中发表在J.　Exp.　Med.，J.　Natl.　Cancer　Inst.，Gastroenterology，Cancer　Res.，Clin.　Cancer　Res.,　Oncogene，Hum.　Mutat.,　Pharmacogenet　Genomics,　Int.　J.　Cancer　等著名或重要的国际专业期刊的论文70多篇，累计SCI影响因子300多分，论文被引用900多次。参与主编或编写《肿瘤遗传学》、《肿瘤学》和《临床肿瘤学》专著3部。研究成果获2002年中华医学科技奖三等奖、2003年北京市科学技术奖二等奖、2005年中华医学科技奖二等奖和北京市科学技术奖一等奖、2006年国家自然科学奖二等奖。