重点实验室解析基因组成果文章登PLoS ONE

　　

生物通报道，上海生命科学院系统生物学重点实验室，美国惠氏生物技术研究中心，中国上海生物信息技术中心，北京中科院生物物理所国家生物信息大分子实验室，上海Zhongxin生物技术公司的科学家在11月14日的PloS ONE上发表新文章。

 

该文的通讯作者李亦学教授。

文章称，脊椎动物的基因组序列中存在大量的保守序列元素。这些高度保守的元素（highly conserved elements， HCEs）常存在于涉及早期发育基因转录调节的区域。无论是在活体研究还是电脑模型的研究只，HCEs参与cis调节活性。

 

研究小组对6种脊椎动物的基因组进行研究，分别为人类基因组、小鼠基因组、大鼠基因组、家鸡基因组、斑马鱼基因组以及河豚基因组，发现有数千个保守的HCE-gene 联合区。研究者发现HCE与HCEs间和gene与genes间的保守联系并不是严格的具有明显的距离。

 

研究者认为HCEs与基因间的一些联系具有复杂的关联意义。

 

原文摘要：Structural Relationships between Highly Conserved Elements and Genes in Vertebrate Genomes

http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0003727

【Abstract】

Large numbers of sequence elements have been identified to be highly conserved among vertebrate genomes. These highly conserved elements (HCEs) are often located in or around genes that are involved in transcription regulation and early development. They have been shown to be involved in cis-regulatory activities through both in vivo and additional computational studies. We have investigated the structural relationships between such elements and genes in six vertebrate genomes human, mouse, rat, chicken, zebrafish and tetraodon and detected several thousand cases of conserved HCE-gene associations, and also cases of HCEs with no common target genes. A few examples underscore the potential significance of our findings about several individual genes. We found that the conserved association between HCE/HCEs and gene/genes are not restricted to elements by their absolute distance on the genome. Notably, long-range associations were identified and the molecular functions of the associated genes do not show any particular overrepresentation of the functional categories previously reported. HCEs in close proximity are found to be linked with different set of gene/genes. The results reflect the highly complex correlation between HCEs and their putative target genes.

李亦学

男，1955年11月出生，博士，上海生物信息技术研究中心主任，中科院上海生命科学研究院系统生物学重点实验室副主任,研究员，博士生导师。上海生物信息学会理事长, 中科院“十一五”信息化专家组专家。曾任国家中长期发展规划第十五专题组副组长，上海市2002年科学预见专家，中国科学院计划局生命科学领域战略发展专家组专家，国家“十五” 863计划生物和农业技术领域生物信息技术主题专家组组长，国家科技部中英E-Science国际合作计划中方协调人。

 

1982年2月获新疆大学获物理学学士学位，1987年10月获新疆大学获理论物理学硕士学位，1996年10月获德国海德堡大学理论物理研究所理论物理博士学位。1996年11月至1997年3月在德国斯图加特大学第三计算机应用研究所从事计算数学博士后研究。1997年4月至2000年6月在欧洲分子生物学实验室（EMBL）从事生物物理博士后研究。2000年7月回国到中科院上海生命科学研究院生物信息中心工作，任常务副主任，2002年任主任，2002年7月任上海生物信息技术研究中心主任，2006年12月任中科院系统生物学重点实验室副主任。

 

从1997年以来一直使用神经网络、统计物理等方法从事与DNA序列相关的软件开发研究，特别发展了时间序列的统计相关算法。独自研发的大规模、高通量、自动化的DNA序列测序分析专家系统被EMBL命名为LI－Tracker，分别运用于德、法、挪威等国的研究所和LION Bioscience等生物技术公司。

 

2000年回国后，先后主持和承担了国家“九五”863计划生物技术领域《生物信息学数据库开发和建设》重大项目。作为首席科学家主持了中科院《生物信息学重大基础理论与应用》重大研究项目；国家973《重大疾病相关蛋白质组学生物信息学》课题；中科院上海生科院《生物信息技术平台建设》项目,国家中长期科学规划基础科学重大专项蛋白质科学研究《模式生物和细胞等功能系统的系统生物学研究》专项等， 现为国家自然科学基金委员会生命科学部自然科学基金专职评审专家，德国Journal of Integrative Bioinformatics杂志编辑，美国Medical Science Monitor杂志特邀审稿人，英国BMC Bioinformatics杂志特邀审稿人, 国内《科学通报》特邀编辑，生物物理和生物化学学报、中国生物工程杂志以及Genomics,Proteomics and Bioinformatics 等杂志编委。

 

回国六年来带共发表80余篇科学论文，包括Science, Nature Genetics, Nature Biotechnology, PNAS, Oncogene, Molecular Systems Biology, Plos Computational Biology, Bioinformatics，BMC Bioinfomatics, BMC Genomics, BBRC, FEBS Letter等,其中第一和通讯作者发表SCI科学论文60多篇,国际专业杂志上发表论文50多篇,累计影响因子超过250点，论文的国内外他人总引用率目前超过600次。同时领导课题组共获得软件著作权17项，专利7项。

 

主要研究成果和研究方向:

 

在系统生物学的研究工作中同华中科技大学合作重构了包含8个代谢通路，涉及7个代谢物的能量代谢通路，通过引入心肌能量代谢系统受到扰动后，其代谢物浓度分布变化应该尽量保持最小“最小调节约束假定”，首次发现在缺血条件下，心肌能量代谢网络不再遵循ATP合成最大化的目标，而是在代谢物谱浓度调整最小的原则下达到一个次优目标，虽然葡萄糖具有更高的ATP合成效率，而实际上，在中度以下缺血情况下，脂肪酸对氧化ATP合成的主导作用并不发生改变。虽然人们已经通过抑制心肌细胞脂肪酸代谢成功的实现了对心肌缺血的缓解，但是对机体本身低效率的选择一直不得其解。我们模型研究表明，导致这一奇怪现象的原因恰恰是“最小调节约束假定”原则在起作用，这一发现将有助于具体机制的研究（Luo, Li  et al, Mol. Sys. Biology, 2006），也对今后对于具体生物系统的计算机模拟提供了思路、技术路线和研究基础。在工作中还研究了75个生物的全部已知代谢网络的拓扑结构，第一次发现了几乎所有代谢网络的子网络都存在有高度模块化的与整体结构相类似的拓扑结构，而且这些高度模块化的子网络分别与某一类特异的生物化学性质相关联并且具有高度的进化保守性。该研究成果得到国际本领域学术权威的高度重视，发表在著名生物信息学杂志上（Zhao, LI et al, BMC Bioinformatics ），论文发表后一个月内，成为该杂志下载率最高（Highly access）的科学论文之一。系统生物学中心还在基因组结构进化分析（LI et al，Plos Computational Biology, 2006）,蛋白质相互作用网络识别、数据库构建等方面都进行了卓有成效的研究和技术开发工作. 蛋白质-蛋白质相互作用预测分析对于人们深入理解蛋白质功能，一直是生物学实验和理论研究关注的热点。我们在前人研究的基础上发展了一种精确的基于协同进化谱的蛋白质-蛋白质相互作用预测方法。我们首次提出不同基因组间基因的同源性分析的比对分值、基因组的数量和如何选取基因组对于提取物种的协同进化信息，进而预测蛋白质-蛋白质相互作用的准确度具有重要的影响, 据此发展了更为合理的基于精确系统发育谱方法的蛋白质-蛋白质相互作用预测方法和评估策略。文章发表后（Sun et al.，Bioinformatics，2005，21:3409–3415），被国际同行多次引用。跨膜蛋白在信号转导、细胞间通讯、细胞对外界刺激的响应等生物学过程中起着重要的作用。因而，准确地从膜蛋白中区分跨膜蛋白，尤其是较难准确预测的具有Beta-桶结构的跨膜蛋白，并且搞清楚其拓扑结构一直是生物学家所关注的重要问题。对此，我们特别采用一个线性分类器采集已知Beta-桶结构的跨膜蛋白的序列特征信息，同时结合蛋白质二级结构预测和四重交叉验证等方法，发展了一个针对Beta-桶结构的跨膜蛋白进行预测的新的算法，在对241个Beta-桶结构的膜蛋白和3855个具有各种结构的可溶性蛋白的预测试验中，跨膜蛋白的识别率达到了85.48%的灵敏度和高达92.53%的特异性。预测精度优于发表的同类型跨膜蛋白预测方法。论文发表后，由于我们研究工作的重要性和分析方法的新颖性，被众多著名国际科学研究杂志引用，他引次数高达14次。许多著名科学杂志如：国际生物信息学杂志Bioinformatics （Park KJ,et al., 2005）,核酸研究杂志 Nucleic Acids Research （Gromiha MM, et al. 2005），（Garrow AG, et al. 2005）等都对我们的论文予以引用. 研究组还分析整理了所有生物的七次跨膜蛋白，通过建立基于进化的蛋白质家族分类的数学方法，仔细地界定了七次跨膜蛋白的直系同源簇和旁系同源簇，进而分析基因复制在漫长的进化过程中是怎样变化的，结果发现基因复制事件在进化过程中不是一个渐变的过程，物种的大规模基因复制的事件发生具有非常明显的周期性，而这些周期性与地质纪年上的大规模氧气爆发事件完全耦合在一起。表明氧气爆发事件与物种大规模发生，以及单细胞生物向多细胞生物的转变有很强的关联。该研究工作发表在生物信息学顶级杂志（Li, et.al. Plos Computational Biology, 2006）。值得一提的事，此文章分析论证方法几乎原份不动地被搬到美国科学家的另一篇研究论文中,并进一步对我们论文中的一些遇见作了验证（Sinead, Collins, Nature, 2007）。此外，同中科院蛋白质组中心合作，研究组还针对高通量获取的小鼠肝脏蛋白质组的数据，鉴定了20,000多个非冗余的小鼠肝脏表达蛋白，并且成功地将这些蛋白与小鼠人工合成EXONs芯片转录组数据进行了对接，揭示大批小鼠基因组常规实验和计算预测所没有发现的基因片段的存在。为模式生物的基因功能研究提供了新的线索。该重要工作发表在Nature Genetics上（Li, Zeng et al., 2006, 36:11,1223）。

 

主要论文:

 

1.    Guohui Ding, Jiuhong Kang, Qi Liu, Tieliu Shi, Gang Pei, and Yixue Li*, Insights into the coupling of duplication events and macroevolution from an age distribution of animal transmembrane gene families, Plos Computational Biology. 2006, Vol. 2, issue 8, e102. (IF> 4.9,2006)

 

2.    Ziliang Qian, Lingyi Lu, XiaoJun Liu, Yu-Dong Cai*, and Yixue Li*，An Approach to Predict Transcription Factor DNA Binding Site Specificity Based upon Gene and Transcription Factor Functional Categorization, Bioinformatics Advance Access published online on July 10, 2007. (IF> 4.8,2006)

 

3.    Jing Zhao, Hong Yu, Jian-Hua Luo, Zhi-Wei Cao,Yi-Xue Li*， Hierarchical modularity of nested bow-ties in metabolic networks，BMC Bioinformatics, 2006, 7:386 (IF> 3.6,2006)

 

4.    Wu Wei, Ziwei Cao, …,Yixue Li*，The path from commensalism to pathogenicity: comparative phylogenetic profiles of Staphylococcus epidermidis RP 62A and ATCC12228, BMC Genomics，2006, 7:112，doi:10.1186/1471-2164-7-112. (IF>4,2006)

 

5.    Xiaojing Yu, …, Yixue Li*, Classification of protein quaternary structure by functional domain composition, BMC Bioinformatics, 2006, 7:187. (IF> 3.6,2006)

 

6.    Yuanyuan Li,…, Yixue Li*, "In silico discovery of human natural antisense transcripts", 2006, BMC Bioinformatics. 2006, 13;7:18. (IF>3.6,2006) 

 

7.    Ruoyu Luo, Sha Liao, Guanyang Tao, Yuanyuan Li, Yixue Li*, Qingming Luo*. 2006, Dynamic analysis of optimality in myocardial metabolic network under normal and ischemic conditions, Molecular Systems Biology, 2006, 2:2006.0031. (IF> 7.9,2006)

 

8.    Yuan-Yuan Li, Hui Yu, Zong-Ming Guo, Ting-Qing Guo, Kang Tu, Wei Lin, Yi-Xue Li*, 2006, Systematic analysis of head-to-head gene organization: evolutionary conservation and potential biological relevance, Plos Computational Biology, 2006, Vol. 2, issue 7. (IF> 4.9,2006)

 

9.    Pei Hao, …, Yixue Li*, Guoping Zhao*, Cross-host evolution of SARS coronavirus in palm civet and human, PNAS. 2005, 102(7)，2430–2435. (IF>10,2005)

 

10.Jingchun Sun, ……, Yixue Li*, Refined phylogenetic profiles method for predicting protein-protein interactions, Bioinformatics, 2005 Aug 15;21(16):3409-15. (IF>6,2005)

 

11.Pei Hao, …, Yixue Li*, 2005,“MPSS: an integrated database system for surveying a set of proteins”，Bioinformatics. 2005, Vol. 21 no. 9, 2142–2143. (IF>6,2005)

 

12.Pei Hao, ……, Yixue Li, ……, Guoping Zhao*, 2004, ‘Molecular evolution of the SARS-coronavirus during the course of the SARS epidemic in China ’, Science, 2004; 303: 1666-1669. (IF>27,2006)

 

13.Henning Hermjakob，……, Yixue Li, ……, Chris Hogue & Rolf Apweiler, The HUPO PSI's Molecular Interaction format—a community standard for the representation of protein interaction data, Nature Biotechnology, 2004, 22，p:177–183. (IF>23,2006)

 

14.  Lijian Hui,……,Yixue Li*，et al., “Identification of Alternatively Spliced mRNA Variants Related to Cancers by Genome-wide ESTs Alignment.”, Oncogene，2004, 1-11. (IF>6.9,2006)

 

15.  Quanhu Sheng,…, Yixue Li, Rong Zeng, Jiarui Wu, Comparison of Proteomic Approach to Microarray-based Approach for Detecting Exons of Mouse Genome. 2006, accepted by Nature Genetics. (IF>25,2006)