PANS：细胞凋亡调控新通路

　　

生物通报道，澳大利亚Walter and Eliza Hall医学研究所，和La Trobe 大学生物化学系的科学家近期发现细胞凋亡的一个新机制，当促存活（prosurvival）类Bcl-2蛋白不能抑制Bax的活性时，细胞凋亡程序才会启动。相关的成果公布在11月3日PNAS在线版上。

 

细胞凋亡的一个中枢控制机制是Bax和Bak蛋白的调节，只有当Bcl-2样促存活蛋白抑制Bax和BaK损害线粒体时才能阻止细胞进入凋亡程序。这一调节过程是一个很复杂的过程，Bax是大量存在于正常细胞里的细胞溶质单体。

 

为了研究Bax是否需要与促存活蛋白结合才能阻止凋亡，研究者将Bax的BH3 interaction 区域的保守天冬氨酸替换成精氨酸。经过改造的Bax  D68R的功能与活性与野生的Bax  D68R一样，只是不能与促存活蛋白再结合。然而，促存活蛋白Bcl-XL仍然能通过诱导Bax D68R来抑制凋亡。反之，对Bcl-XL具有耐受性的Bax D68R仍旧可以诱导细胞进入凋亡程序。

 

这些研究证实，Bax的调节功能受促存活蛋白的调控，因此研究者认为Bcl-2样蛋白必须在线粒体膜上与Bax的BH3区结合才能发挥活性，阻止Bax诱导细胞凋亡，不过研究者认为对Bcl-XL而言，还有其他的机制在控制它的活性。

 

原文摘要：Apoptosis is triggered when prosurvival Bcl-2 proteins cannot restrain Bax

 

【Abstract】

A central issue in the control of apoptosis is whether its essential mediators Bax and Bak must be restrained by Bcl-2-like prosurvival relatives to prevent their damaging mitochondria and unleashing apoptosis. The issue is particularly vexed for Bax, which is largely a cytosolic monomer in unstressed cells. To determine whether Bax regulation requires its binding by prosurvival relatives, we replaced a conserved aspartate in its BH3 interaction domain with arginine. Bax D68R functioned and behaved like wild-type Bax in localization and activation but had greatly impaired binding to the prosurvival family members. Nevertheless, Bcl-xL remained able to block apoptosis induced by Bax D68R. Whereas cells with sufficient Bcl-xL tolerated expression of Bax D68R, it provoked apoptosis when Bcl-xL was absent, downregulated, or inactivated. Moreover, Bax D68R rendered membrane bound by a C-terminal anchor mutation overwhelmed endogenous Bcl-xL and killed cells. These unexpected results suggest that engagement of Bax by its prosurvival relatives is a major barrier to its full activation. We propose that the Bcl-2-like proteins must capture the small proportion of Bax molecules with an exposed BH3 domain, probably on the mitochondrial membrane, to prevent Bax-imposed cell death, but that Bcl-xL also controls Bax by other mechanisms.

生物通 张欢

 

Bcl-2家族：

这一家族有众多成员，如Mcl-1、NR-B、A1 、Bcl-w、Bcl-x、Bax、Bak、Bad、Bim等，它们分别既有抗凋亡作用，也有促凋亡的作用。多数成员间有两个结构同源区域，在介导成员之间的二聚体化过程中起重要作用。Bcl-2成员之间的二聚体化是成员之间功能实现或功能调节的重要形式。Bcl-2生理功能是阻遏细胞凋亡，延长细胞寿命，在一些白血病中Bcl-2呈过度表达。

 

Bcl-2的亚细胞定位已经明确，它在不同的细胞类型可以定位于线粒体、内质网以及核膜上，并通过阻止线粒体细胞色素C的释放而发挥抗凋亡作用。此外， Bcl-2具有保护细胞的功能， Bcl-2的过度表达可引起细胞核谷胱苷肽（GSH）的积聚，导致核内氧化还原平衡的改变，从而降低了Caspase的活性。Bax是Bcl-2家族中参与细胞凋亡的一个成员，当诱导凋亡时，它从胞液迁移到线粒体和核膜。有人研究发现，细胞毒性药物诱发凋亡时，核膜Bax水平的上升与lamin及PARP两种核蛋白的降解呈正相关。用Bax寡核苷酸处理的细胞，只能特异地阻断Lamin的降解，对PARP的降解不起作用。这种效应的调控机制目前仍然不清楚。