08盘点：癌症的帮凶端粒酶

　　

编者按：端粒被认为是细胞的生物时钟，端粒的长短与细胞寿命生物体寿命有关，而端粒酶具有延长端粒的功能，因此也被人们认为是抵抗衰老的灵丹妙药，随着对端粒酶的深入研究，科学家们发现，癌症其实也与端粒酶有着紧密的联系，癌细胞可以产生端粒酶使得癌细胞具有无限的分化能力，可以说端粒酶是癌症的帮凶之一。

 

《Cell》

斯坦福大学医学院的研究人员发现两个新的端粒酶复合物蛋白组分。这是1999年以来，在研究端粒酶组分方面的第一个重要突破。这两个新发现的蛋白，将会是癌症治疗的一个新药物靶标。该研究的负责人Steven Artandi说，发现端粒酶10年之后，我们才能找出这个酶的新组分，这实在是令人惊讶。研究结果发表在3月21日的《细胞》杂志上。

 

端粒酶最广为人知的一个功能是维持细胞遗传物质染色体的完整。一个人的每次细胞分裂，都要复制46条染色体，然后分配到2个子代细胞中。染色体每一次复制，都会剪去一点点端粒（染色体的保护末端）。这些不断缩短的染色体是细胞衰老的一个原因。随着细胞的不断复制，当端粒酶减少到一定长度后，就会最终触发停止复制，或者导致细胞凋亡。

 

癌细胞能够突破寿命的限制，是因为它们可以生成端粒酶，对缩短的染色体末端进行修复。由于端粒酶没有缩短，因此这些癌细胞就可以无限地分裂。端粒酶胎儿细胞中是正常活跃的，出生之后几乎在所有的细胞中都关闭了，除了干细胞和某些免疫细胞。

 

自1994年在癌细胞中发现端粒酶之后，人们就想到，如果有药物分子能够阻断端粒酶，那么癌细胞中的染色体就会越来越短，癌细胞就像正常细胞一样凋亡。但是由于不知道组成端粒酶的蛋白组分到底是什么，人们无法设计出阻断它的药物。

 

在该研究中，Artandi和第一作者Andrew Veneicher发现了端粒酶的两个蛋白组分。他们证实了，阻断这两个蛋白组分之一，就会让端粒慢慢地缩短。虽然现在的研究仅仅体外细胞中进行的，但该结果表明阻断该蛋白可能是治疗癌症的一个有用工具。

 

Artandi说，研究端粒酶的一个主要问题是，只能获得极少数量的端粒酶蛋白。在实验室培养一大桶癌细胞也只能获得极少量的蛋白质。直至最近，都没有足够灵敏的技术来分析如此少量的蛋白质。随着研究技术的进步，研究人员终于可以利用新技术来克服样品量少的问题。他们将庞大的端粒酶复合体分切成小蛋白片段，然后再送到灵敏的检测仪器上上测序，再将得到的蛋白序列与基因数据库对比，最后就可以将这些小片段与特定基因的序列对应起来。

 

有了基因在手，研究人员就可以找出该蛋白合成的基因。他们也用遗传的方法阻断了其中一个蛋白，使之无法再端粒酶中起作用。 Artandi表示，下一步工作是鉴定大量组成端粒酶复合物的其它蛋白。

 

《Molecular Biology of Cell》

人类癌症细胞或分化或被战胜。如果医生不能通过外科手术、化学疗法或是放射疗法控制癌细胞的分化，那么分化的癌细胞最终会杀死人类。

 

科学家们已经知道端粒酶是癌症发展进程中起关键作用的酶。现在，乔治亚大学富兰克林学院的科学与技术系的科学家们发现两种人类端粒酶在细胞中其他的位点上（不在端粒位上，染色体末端的位置上保护染色体的稳定性）会引起癌症的产生，端粒酶原本只在胚胎发育早期起作用，现在发现在癌症细胞生长过程中起重要作用。

 

Michael Terns说，端粒酶在90%的癌症患者中都呈现激活状态，实际上，端粒酶可促进端粒（原本应该保持失活状态）生长，这对癌细胞的增殖具有重要的作用。因此，端粒酶是可用于设计药物防止癌症转移的最有前途靶位。Michael Terns是乔治亚大学分子生物学、生化学和遗传学的教授。

 

该研究结果发表在《Molecular Biology of Cell》上。其他的作者还有，Rebecca Terns，她是乔治亚大学分子生物学和生化学的科学家，也是文章的高级研究者（Michael 和 Rebecca是乔治亚大学的夫妻档研究员）；Rebecca Tomlinson，Terns实验室的前博士研究生；Eladio Abreu，Terns实验室的在读研究生；Tania Ziegler，也是Terns实验室的前研究生，现在症在攻读医学博士学位；Hinh Ly，来自Emory 大学；Christopher Counter，来自杜克大学医学研究中心。Rebecca 和Michael Terns也是乔治亚大学癌症研究中心的成员。

 

人类端粒酶的两种重要组成分别是，端粒酶RNA和端粒酶反转录酶。在细胞分裂周期的S期，也就是合成期DNA复制或是合成的阶段，端粒酶RNA和端粒酶反转录酶作用于端粒。

 

Rebecca Terns说，我们发现，在细胞分裂的其他几个阶段里，人们一直不清楚端粒酶RNA具有什么作用，直到现在，我们对端粒酶RNA的结构有一点点了解，称为：Cajal bodies。尽管科学家早在100年前已经发现Cajal（发音为Ca-HAHL）bodies，我们已经清楚端粒酶RNA与Cajal bodies的具体位置，它们都存在癌细胞中，在癌细胞中端粒酶被激活。

 

新的研究结果首次表明，端粒酶RNA可运输端粒酶和Cajal bodies，运输过程依赖端粒酶反转录酶。

 

Terns实验室对多种正常细胞和癌细胞进行了比较，希望能深入了解端粒酶RNA的运输功能。

 

Michael Terns说，我们检验了多种影响正常细胞和癌细胞的端粒酶定位的因子。我们的研究结果表明，人反转录酶是一个关键的影响因子，影响端粒酶的运输，对端粒酶RNA和Cajal bodies的定位也产生关键的影响。

 

尽管，这么多的术语有些令人难以理解，但是新的发现将指导我们癌症的治疗，我们可以利用这些发现阻断癌细胞的无限生长性。新的研究将为癌症治疗提供新的研究视野，科学家将了解癌细胞为何能无限地生长。

 

研究项目由美国国立卫生研究所国立癌症研究中心提供赞助经费。

（生物通 小鱼）