基因治疗的开拓者

　　李定纲  肿瘤专家，主任医师，1982年毕业于南京医科大学医疗系。先后就职于北京首都医科大学附属北京友谊医院、北京海淀医院和北京燕化医院。1990年至1995年赴美国约翰·霍普金斯大学医学院(Johns  Hopkins  University  School  of  Medicine)肿瘤外科实验室从事博士后研究工作，2004年在国内率先应用现代肿瘤基因治疗，即“人重组P53基因腺病毒注射液”——今又生"（Gendicine  Injection）的同时结合放化疗、中医药治疗、氩氦超冷微创手术治疗和热疗等多种疗法为中晚期肿瘤患者进行个体化综合治疗并取得显著疗效，在临床实践中逐步形成了自身的独特优势与核心竞争力。现为国际冷冻外科学会会员，中国医药生物技术协会理事，中国医药生物技术杂志编委，中国抗癌学会北京分会会员，中华医学会北京分会普外科学会会员。

早在2003年10月，记者就知道有个叫彭朝晖的海归学者弄出个国际动静来，发明了一个叫“今又生”的基因治疗肿瘤的药物，还是世界首创。这种药物上市后的2004年3月，彭朝晖的志同道合者李定纲主任作为临床基因治疗的开拓者在北京海淀医院把基因治疗的临床实践紧锣密鼓地开展了起来。2007年他又在北京燕化医院建立了国内首家基因治疗/热疗的临床治疗中心。记者对此久有耳闻，且屈指数来，李定纲主任投身基因治疗已经整整四个年头了，四年来，他的临床基因治疗到底进行的怎么样了？带着这种疑惑，记者对李定纲主任进行了专访。  



《生物技术世界》记者：请问什么是基因治疗？基因治疗有什么优势？

李定纲：基因治疗是指以改变人的遗传物质为基础的生物医学治疗，其过程是通过一定的方式将人的正常基因或有治疗作用的基因片段导入人体靶细胞，以纠正基因的缺陷如基因的突变、错位、畸形等而发挥治疗作用。由于基因治疗针对的是疾病的根源，即异常的基因本身，从疾病发生的本质入手对疾病进行治疗，因此是一种对因治疗的方法。

基因治疗的安全性好，只有部分病人出现38~39度自限性发热，没有传统化疗药物常见的如：脱发、恶心、呕吐、血象降低、生活质量下降等毒副反应。目前基因治疗的研发重点集中在那些严重威胁人类健康的疾病，如恶性肿瘤、遗传病、心血管病、爱滋病、传染病和遗传性疾病等。



《生物技术世界》记者：请问李主任，基因治疗是一种生物高科技技术，您是怎样和生物技术结缘的？

李定纲：我的很多朋友和同事也经常问我怎么会从一个外科医生转行去做基因治疗。我想这可能与我个人的学习与工作经历有关。我原来在北京友谊医院工作，做了20多年的普外科医生。1990年至1995年我到美国约翰·  霍普金斯大学医学院(Johns  Hopkins  University  School  of  Medicine)肿瘤外科做了5年的实验室工作，学到了大量的生命科学知识，奠定了我的生物学基础。

上世纪90年代的美国生命科学技术开始急剧升温，成为一热门行业，并一直延续到今天。当时我们这些从中国来的留学人员只要具备分子生物学的技能，就可以在医学院找到一份稳定的工作，尽管工资不高，但不必担心失业。我当时在美国做外科器官移植的动物模型，并应用分子生物学技术进行研究分析，如RNA、DNA、PCR等技术。通过5年的学习，我由一个单纯的外科医生转变成为一个具有显微外科技能与分子生物学技术的复合知识结构与技术经历的医学工作者。

美国外科专家的复合型技术知识结构以及他们个性化发展的人生追求意识对我确实影响深刻。我读过Starlz的传记，我为他能从一位年轻的小儿外科医生成长为享誉世界的现代肝移植外科之父而为之震撼。为此我专程到美国彼兹堡大学参观了他一手创建的肝移植研究中心，身临其境在一个庞大的生命科学实验室，看到一个个与肝移植免疫排斥相关的难题被一一破解，肝移植手术的成功率在大幅提高，当时，我发自内心的崇高敬意让我久久不愿离去。Starlz认为，外科医生应成为创新技术的探索者和组织者，分子生物学是不可或缺的知识背景。

现代肿瘤新生血管学说之父Folkman是哈佛大学小儿外科主任，有着极其精湛高超的手术技能，他不因外科手术到了顶峰而止步，一直在潜心探索肿瘤之所以能快速生长可能与肿瘤本身刺激大量新生血管生成有关。为此他在上世纪70年代提出了“肿瘤新生血管理论”。但未曾想到的是这一创新学说从诞生之日就受到同行的广泛抨击。当时的人们认为外科医生不去好好做手术是离经叛道的行为。今天，他的“肿瘤新生血管理论”却已成为“肿瘤饥饿疗法”的指导经典，并由此引导研发出一批已广泛应用于临床的“抗血管生成治疗”的生物新药。

Starlz和Folkman这两位世界知名的外科专家到了顶峰还继续学习，继续探索，对我触动很大。使我懂得作为一个外科医生，应该博学多才，博大精深，既要精通外科操作，又应掌握现代分子生物学技术。这其实非常符合中国古代对复合型人才的要求，文可安邦，武可定国，成为文武兼备之才。现在的专业化教育，使人的知识结构越来越狭窄，不利于人才成长。作为一个外科医生，应该超越自己的外科领域，与时俱进，勇于探索，这样才能在一个更新的领域得到发展，这也是创新发展的时代要求。

实际上我现在依然在做着我所热爱的外科业务，不过我更多地是在开展微创外科对肿瘤的治疗，譬如：氩氦靶向微创外科。由于我们应用此项技术做了大量的手术，2007年11月在北京召开的第14届国际冷冻外科治疗年会上我本人荣幸地获得了国际冷冻外科学会颁发的杰出贡献奖，并被接纳为国际冷冻外科学会会员。今后我的发展方向就是将生物技术与微创外科技术加以整合，希望应用这种交叉学科技术为肿瘤治疗作一些新的探索与实践。  



《生物技术世界》记者：您什么时候开始与基因治疗结缘的？

李定纲：我没有参与基因治疗药物的研究，主要是从事临床工作。与新药研发的科研人员相比而言，临床医生是做下游工作的，是直接和疾病做斗争在临床一线冲锋陷阵的角色。为此临床医生如同战场上的前线将士一样需要威力巨大的武器——创新型的药物。“今又生”就是这样一种新药，而“今又生”所代表的基因治疗新药有望对癌症患者未来的治疗带来全新的前景。

我之所以这样认为是因为：

第一，      坚信生命科学和生命产业是21世纪蓬勃发展的朝阳事业，基因治疗在突破一些发展进程中的瓶颈后肯定会有新药不断地进入临床，为病人造福。这个信念是坚定的，这个发展的大趋势是不可逆转的。

第二，      回顾近代医学发展史，上世纪中期青霉素的问世，无疑是人类医学史上新药研发的一个辉煌的里程碑。当新世纪“今又生”作为世界上第一个商品化的基因治疗药品走上中国市场的时候，这在人类基因治疗的发展进程中也是一个里程碑事件。到2007年底，全世界已有1309项与基因治疗有关的研发项目正在进行中，分别涉及肿瘤、心血管、感染性疾病等诸多领域。不远的将来，我相信更多更新的基因药物会进入临床应用。

第三，      任何一个新技术、新事物在问世的最初阶段肯定会经历一个艰难的历程，被最少数的人认知与实践也是最正常不过的现象。所以，对新生事物需要有人探索，实践和不断创新。只有这样科学才能发展，社会才能进步。事实上，新技术、新产品的问世，往往对有心进取的临床医生而言常常是一种个人发展的新机遇和新挑战。

回想2003年10月，当人类历史上第一个用于临床肿瘤治疗的基因治疗药物“今又生”在中国上市的消息一经发布，对世界科技界确实是一个不小的震动。我注意到当时全球的主流媒体、科技网络刊物都在显著位置报道了这一消息。看到我们中国在上一世纪即将结束时成功地参与完成了人类基因组测序的世纪工程后，在新世纪伊始又问世了我国第一个具有自主知识产权的一类创新药物，国家在加快创新发展的步伐，身为中国人此刻油然而生一种民族的自豪感。

由于历史的原因，中国的药物生产企业长期以来是以仿制为主，没有创新药物是不争的事实。但在历经改革与发展之后的中国正在经历从“中国制造”到“中国创造”的转变。受到“今又生”上市的鼓舞，中国在2004年以后相继又有H101、恩度、泰欣生、唯美生、利卡汀-碘131等多个一类生物新药问世。  



《生物技术世界》记者：“今又生”问世了，癌症的治疗就可以迎刃而解了吗？

李定纲：癌症是世界上最复杂的生物现象，因此也是最难对付的疾病。要治疗癌症，当然是有效的药物和疗法越多越好，这好比像一支集团军，他的武器库中的装备既有老式的，也有最新的，这样才能有效地整合，才有克敌制胜的把握。肿瘤医生也是这样，单一的药物是不足以治疗癌症的。“今又生”开了一个好头，开创了中国创新药物的新时代。今后肯定会有更多的中国自主知识产权的高新技术、生物基因新药问世，为肿瘤医生提供更多的有效治疗技术，也使肿瘤病人有更多药物选择和获治的机会。

基因治疗始于1989年的美国，但始终在临床实验中徘徊甚至停滞，加之1997年的“费城事件”，基因治疗几近被封杀，冰河期长达10年，直到2007年诺贝尔奖颁给三位在基因治疗领域作出卓越贡献的科学家才得以破冰而出，再度受到重视。由此可见新生事物成长的艰辛与磨难。

美国是1997年将第一个治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的“利妥昔单抗”成功上市后引领全球进入肿瘤生物治疗新时代的，而中国在2004年，通过“今又生”的上市将中国带进了生物新药的创新发展时期，也把世界带入了基因治疗时代。10年来，小分子靶向药、单抗靶向药和基因药不断上市，加入临床肿瘤治疗的药品库中，既体现了ASCO的主题精神——“将科学研究转化为临床实践”，也让我们看到一些令人欣喜的疗效。但我们应该清醒地认识到由于各种历史原因和现实状况，基因治疗还远未成为主流疗法，大量循证医学的工作还没有完成，更没有进入国际上认同的肿瘤治疗指南手册。基因治疗和整个生物治疗癌症的研究与实践仍然要有艰难而漫长的道路。  



《生物技术世界》记者：您在基因治疗的过程中，有什么经验可以和我们的读者分享？

李定纲：基因治疗是个新生事物，新事物就需要一个探索的过程，有时甚至是艰苦的尝试。

来我们这里进行基因治疗的病人基本上是一些晚期癌症的病人，在尝试了各种常规治疗均无疗效的境况下，他们都是抱着试试看，以及最后一搏的心态来尝试基因治疗的。作为一个肿瘤医生，我非常清楚，当肿瘤已经侵犯病人多个器官时，单一的基因治疗疗效也是有限甚至是无效的。应该有这样一个基本的概念，即如果肿瘤负荷太大，病期太晚，单用“今又生”治疗无异于把子弹打在坦克上，效果可想而知。因此，在临床实践中我一直在思考如何能使“今又生”更有效地治疗我每天都要面对的这些晚期癌症病人，使他们能从基因治疗中获益。

理论上，我们已经很明确，即大部分实体肿瘤中都存在着如基因突变、错位、畸形等普遍性的P53基因的异常现象。而这种基因的异常改变又将导致肿瘤细胞对化疗的耐药性和对放疗的抵抗性，从而使常规的放化疗减效甚至无效。

实践方法上，如果我们把“今又生”这一外源性的P53基因通过局部注射的靶向给药方式注入肿瘤内，并给予一定的时间，如48至72小时，使P53基因在肿瘤细胞内充分表达，以改变业已发生的P53基因的异常现象使之趋于正常化。其结果是放化疗的敏感性将显著提高。

具体操作上，我们借鉴我国中西医结合与美国“鸡尾酒疗法”的技术路线，在临床实践中将基因治疗和常规传统的治疗方法有机地结合起来应用。我们做了许多临床研究工作，发现基因治疗的局部应用，如肿瘤内局部多点注射或者腹腔内灌注，并结合化疗、热疗、中药治疗等构成一个有效的个性化的综合治疗体系，确实在临床上收获了一些令人欣喜的成功病历。  



《生物技术世界》记者：可以给我们举些具体的治疗案例吗？

李定纲：一个叫做理查德的美国病人，他得的是舌底鳞癌，癌症已侵及全喉，并转移到左侧颈部淋巴结。美国医生给出的国际标准的治疗方案是全舌切除、全喉切除、上段食道切除、颈部淋巴结清扫切除，然后是手术后放疗，择期人工喉植入等。

当时患者已经63岁，他被这个残酷的治疗方案吓呆了，并产生了轻生的念头。但他又不甘心，通过上网找到全球最大的肿瘤决策网，网上介绍了我们的基因治疗。他和我们取得了联系，于2006年7月来到我们这里开始治疗。针对他的具体病情我们使用“今又生”肿瘤局部注射，结合全身化疗，中药，以及局部的热疗，一个疗程（两个月）下来，舌底的原发性肿瘤缩小了95%，颈部转移的淋巴结消失。此后他接连四次来中国进行治疗，现在已无瘤生存了两年。2007年7月5日，美国华盛顿邮报报道了他的来华治疗经历，并登载了他的感言：“如果我今天死了，我已经延长了我的生命，并获得了良好的生命质量，这是其它任何治疗都不能给予的”。

土耳其的Baysal女士是一个65岁的老太太，她是一个晚期胰腺癌合并肝肺等器官多发转移癌的患者。来中国前，她辗转欧洲各大医院，都未获得治疗，且所有的医生都预估她的生命期不会超过3个月。

2007年7月Baysal女士来到我科后，我们根据病情为她设计制定了一项个性化的综合治疗方案，即首先应用高能超声聚焦刀（俗称海扶刀）对整个胰腺进行分次分段的局部无创肿瘤靶向热消融治疗，并同时进行“今又生”的腹腔灌注和腹部的局部热疗，结合全身化疗，以及免疫和中药的扶正治疗等系列的综合治疗。经过一个疗程的治疗后，患者胰头部的肿瘤大部消失，胰体和胰尾的肿瘤全部消失，肝转移病灶消失，肺转移病灶大部分消失，腹腔淋巴结转移灶也基本消失了。现在Baysal女士已健康存活了整整12个月。每日在家中操持家务，与家人享受着天伦之乐。她经常和我们通过电话和电子邮件联系，感谢我们给了她第二次生命。

正是通过基因疗法和其它疗法的整合应用使我们收获了一批疗效显著的病历。对这些病历我们需要不断地随访和积累，最终将总结出我们的临床报告。疗效要通过时间进行检验，以循证医学理论来指导基因治疗的临床实践，才能有力地推动基因治疗的健康发展。



《生物技术世界》记者：听说你们主要是治疗国际患者，直接参与国际医疗竞争对吗？

李定纲：众所周知，在当今发达国家医疗保健已成为一个巨大的产业，并越来越向国际化发展。我在美国学习时就注意到我所在的约翰·霍普金斯医院每年有100多个国家的病人到医院的各个学科接受治疗。因种种原因，我国至今尚没有国际化的医院。当然这其中有体制和机制上的问题，但我国在医疗领域里没有民族创新的新药品、新技术、新设备也是一个重要原因。尽管改革开放已30年，特别是在中国加入WTO以后，我国几乎所有的行业都已登上了国际竞争的世界大舞台。但中国的医疗机构此刻却无力参与医疗产业的国际竞争，更吸引不了外国病人来我们中国的医院接受诊疗。

但“今又生”上市后，大批的国际病人通过互联网得知我们的基因治疗，纷纷慕名而来，仅2007年就来了20多个国家的100多位病人。而2005年至2007年我们共收治了300多位来自40多个国家的病人到我科治疗。同时也接待了如：美国商业周刊、华盛顿邮报、哥伦比亚广播电视、英国电视、德国国家电视2台等全球近30多家主流媒体的采访。如果没有“今又生”这一中国创新药，我本人和我们科室想“冲出亚洲，走向世界”，参与国际竞争，并为中国医生在国际上赢得了荣誉。这一切都是不可想象的。



《生物技术世界》记者：你们的基因治疗会走出国门吗？

李定纲：在信息技术和生物技术高速发展的21世纪，地球村的村民可以通过互联网获得大量的信息，并分享全球的科技成果。医疗国际化的一个重要内容就包括创新疗法在全球范围的技术推广和医疗专家在世界各国的穿梭诊疗，也就是常说的国际学术交流和国际会诊。我们经常可从媒体上得知国内的某某医院请到国外某位外科专家在做一种新手术示范的报道。

2004年4月在“今又生”上市后，我们经常遇到一些国际病人的家属邀请我们到其国内为病人会诊并指导“今又生”给药治疗的情况。在全面评估病人的病情以及获得所在国家的行政部门和医院的特批之后，我曾到希腊、奥地利、印度、巴基斯坦等多个国家为病人进行过国际会诊，使中国的基因治疗走出了国门。从2007年开始又有一些欧美国家的医疗机构和医生来与我们探讨在他们国内建立基因治疗中心，并开展国际合作的意向。

目前，我们正着手在拉丁美洲的多米尼加共和国合作建设一家现代化的肿瘤基因综合治疗中心，以期将我们的基因治疗，热疗，中药治疗等中国特色的治疗方法引进到美洲地区，为来自美国、加拿大和拉美国家的病人提供近距离的国际医疗服务。  



《生物技术世界》记者：基因治疗存在的问题和挑战是什么？

李定纲：“今又生”进入肿瘤临床应用在中国仅仅4年时间，既没有进入主流治疗，更没有为世界同行所认同，发展是缓慢而艰难的。即使是4年后的今天，可以说很多临床医生还不知道这个药，更不要说广大的肿瘤患者了。因此如何将这一中国创新的基因药成功地进行临床推广，走向国际，使更多的国内外医生和患者认识它，使用它，最终让患者受益，并使它获得大量现代循证医学的数据以判断它具有的临床应用价值。这些无疑都是新的挑战和亟待解决的问题。

此外，基因治疗目前在临床还处在一个概念性的阶段。目前全世界只有一个“今又生”作为治疗肿瘤的基因药物在临床上可以应用。大家都在盯着它，希望“今又生”的问世将为肿瘤治疗带来革命性的进展，赋予它伟大的使命，也让它承受着巨大的压力。其实仅就肿瘤基因治疗而言，单靠一个“今又生”是远远不够的，只有更多的肿瘤基因治疗药物问世后，让临床医生有更多的选择，才可获得更好的临床协同效应。就像青霉素问世后的几十年内，上百个抗生素被开发出来，才使临床抗生素治疗学进入今天这样一个相加协同，多元组合，百花齐放的新时代。但即使如此，临床医生还是经常会碰到抗生素满足不了临床需求的情况。让我们寄希望于不久的将来，在“今又生”上市之后会有更多的基因治疗肿瘤的药物被开发上市。

肿瘤是一个非常复杂的生物学现象，很多肿瘤是多基因疾病，这就需要我们对人类疾病基因有更深入的探索研究，在“人类基因组计划”完成以后，美国在新世纪又启动了“人类肿瘤基因组计划”，这个计划完成后，应该可以找到更多有应用价值的用于诊断和治疗的功能基因。

现在我们开展的工作只是掀开了基因治疗肿瘤的冰山一角，肿瘤治疗的道路是漫长而艰难的，需要更多勇于探索、勇于实践的临床医生，促进肿瘤治疗科学的发展。



_____"If  I  died  today,  I  have  already  prolonged  my  life  and  have  a  quality  of  life  that  I  could  not  have  with  any  other  cancer  treatment,"  he  said.