HIF-1和血管发育[创新技巧]

缺氧（Hypoxia）是指氧气水平低于5%的一种状态，是正常的胚胎发生时自然存在的现象。在器官形成期间，局部的缺氧环境似乎可作为血管生成的信号来刺激血管生成因子的产生，在一定程度上类似于在各种肿瘤细胞中诱导血管生成分子时伴随缺氧。HIF-1（低氧诱导因子-1，hypoxia inducible factor-1）是胚胎血管发育时缺氧调节的关键转录调节元件。HIF-1/VEGF的联系是目前胚胎研究的热点，有助于阐明循环系统发育的问题。多项结果表明HIF对内部血管发育很重要。

缺氧（Hypoxia）是指氧气水平低于 5%的一种状态，是正常的胚胎发生时自然存在的现象。在确定的胚胎血管和器官形成之前，胚外区氧气的扩散能提供胚胎发育必需的氧气。在器官形成期间，局部的缺氧环境似乎可作为血管生成的信号来刺激血管生成因子的产生，在一定程度上类似于在各种肿瘤细胞中缺氧时诱导血管生成分子的生成1。成血管细胞（Hemangioblasts，原始血管生成细胞）缺氧时分化成内皮细胞和造血干细胞2,3，前者开始生成血管雏形，后者着床于这些发展中的血管壁上。这个过程（血管发生，vasculogenesis）先于随后的血管生成（angiogenesis）的成熟和重建过程2。血管内皮生长因子（VEGF）是对血管生成的起始必不可少的分子。VEGF对血管元素有显著的促有丝分裂的活性，是在缺氧环境下应答产生的4。

HIF-1（低氧诱导因子-1，hypoxia inducible factor-1）是胚胎血管发育时缺氧调节的关键转录调节元件。HIF-1是氧气敏感的二聚体，由HIF-1 α和HIF-1 β/ARNT（芳香烃受体核转位蛋白aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator）亚基组成5。在常氧状态下，HIF-1β位于细胞核中，而HIF-1α则在细胞质中，并被泛素-蛋白酶体系统快速降解。在哺乳动物细胞中，低的氧气水平会令HIF-1 α蛋白在细胞质中积聚。随后，HIF-1 α转位到细胞核中，结合HIF-1 β形成HIF-1复合物，并起始VEGF的转录和mRNA的稳定6。HIF-1复合物的形成通常发生在实体肿瘤形成（氧气需求增加）和胎儿发育（氧气输送不足）时期。

HIF-1/VEGF的关联是目前胚胎研究的热点，有助于阐明循环系统发育的问题。由于HIF-1 α或HIF-1 β/ARNT无义突变产生的缺失HIF-1活性的小鼠，会产生多种心血管缺陷，包括血管形成不充分和异常的血管重塑(vascular remodeling)7,8。胚胎形成期间HIF亚基的广泛表达和胎盘功能干扰了对HIF缺陷胚胎中的血管异常的分析。为了评估HIF-1在胚胎血管和造血发育中的作用（排除由于异常循环或胎盘的影响），研究人员利用了主动脉旁胚脏壁（P-Sp）移植分析9。这些P-Sp移植来源于胚胎中特定的造血干细胞，这些造血干细胞将成为原始血管生成细胞。而这些P-Sp移植物的培养，支持血管生成和血细胞生成10。与那些来源于野生型的相比，来源于HIF-1 β/ARNT缺陷小鼠的P-Sp移植物的VEGF蛋白水平降低，凋亡造血细胞的数量增加，以及出现异常的血管发生、血管生成和血细胞生成9。当VEGF添加到系统中之后，内皮和造血细胞（HC）的前体都出现了9。无论是外源添加或由HC提供，VEGF可拯救内皮细胞生产和血管形态发生（图1）。这些结果表明了HIF-1β/ARNT-/-移植中HC细胞的存活降低以及VEGF的水平减少，促成了异常的血管发育，并暗示HIF对内部血管发育很重要9。这些结果也补充了以前的研究-通过血管生成素/Tie-2系统鉴定HIF-1的信号通路11以及内皮细胞中VEGF受体表达/活性的缺氧调节12，进一步阐明了在血管发育中HIF-1的精确作用。

造血细胞(HC)的分化和血管的正常发育需要依赖HIF-1因子。HIF-1促进HC的生存，HC可产生VEGF.VEGF通过提高内皮细胞的增殖来诱导血管生成。HIF-1β/ARNT的缺失造成HIF-1缺乏，HC凋亡增高，VEGF水平及内皮细胞数量的降低，以及血管发育和分支的不充分。（采纳于参考文献9)

参考文献：
1. Lee, Y.M. et al. (2001) Dev. Dyn. 220:175.
2. Fischer, C. et al. (2006) Handb. Exp. Pharmacol. 176 (Pt 2):157.
3. de Bruijn, M. et al. (2002) Immunity 16:673.
4. Ferrara, N. (2004) Endocr. Rev. 25:581.
5. Gordan, J.D. & M. C. Simon (2007) Curr. Opin. Genet. Dev. 17:71
6. Liu, L.X. et al. (2002) Biochem. Biophys. Res. Commun. 291:908. 
7. Ryan, H.E. et al. (1998). EMBO J. 17:3005. 
8. Adelman, D.M. et al. (1999) Genes Dev. 13:2478.
9. Ramirez-Bergeron, D.L. et al. (2006) Dev. Cell 11:81. 
10. Takakura, N. et al. (2000) Cell 102:199.
11. Yamakawa, M. et al. (2003) Circ. Res. 93:664. 
12. Nilsson, I. et al. (2004) FASEB J. 18:1507.
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