Cell年终焦点：中美科学家iPS研究进展

　　

生物通报道：多能诱导干细胞（iPS）连续两年入选《Science》年度十大科学突破，今年还被评为十大科学突破之首，其重要作用可见一斑（iPS技术解析见 iPS技术的前世今生（上），以及08《科学》十大突破最高奖：细胞程序重排技术），但是一直以来，除了小鼠建立胚胎干细胞株以外，其它哺乳动物这方面研究还属于空白。近期《Cell》《Cell Stem Cell》发表了大鼠iPS相关研究成果填补了这一缺口，为iPS技术发展又添上了华丽的一笔。

 

12月25日的《Cell》杂志发表了两篇南加州大学USC的文章，主要报道了大鼠多能诱导干细胞的研究思路和技术方法。

 

领导这一研究的是南加州大学细胞与神经生物学应其龙（Qi-Long Ying）博士，其早年毕业于中国人民解放军第一军医大学，后获得上海医科大学博士学位，之后于上海医科大学，以及英国爱丁堡大学进行博后研究，现在南加州大学从事研究工作，并兼任复旦大学教授。

 

胚胎干细胞（embryonic stem cells，ESCs）是指当受精卵分裂发育成囊胚时内细胞团（Inner Cell Mass）的细胞，它具有体外培养无限增殖、自我更新和多向分化的特性。目前许多研究工作都是以小鼠ES细胞为研究对象展开的，如：德美医学小组成功的向试验鼠体内移植了由ES细胞培养出的神经胶质细胞，之后密苏里的研究人员又通过鼠胚细胞移植技术，使瘫痪的猫恢复了部分肢体活动能力。

 

但是当研究人员希望建立大鼠ES细胞的时候，却遇到了技术壁垒：传统用于获得小鼠胚胎干细胞的方法不能用于大鼠。为了解决这一难题，研究人员进行了系列实验 ，结果发现大鼠胚胎干细胞在存在3i medium的情况下能有效的被分离和培养——3i medium中包含了抑制三种特异性基因信号：GSK3, MEK，FGF受体激酶的分子。这种方法将干细胞与引起其分化成特异性细胞的信号分离了开来，通过阻断这些信号，研究人员就可以从大鼠中分离得到干细胞了。

 

至今为止还没有从除了小鼠之外的动物（包括人类在内）获得确凿可信的胚胎干细胞，这一关键技术的发展也许能帮助建立其它哺乳动物胚胎干细胞系，这对于器官移植，以及药物治疗来说意义重大。

 

另外两项发表在《Cell Stem Cell》研究成果分别由北京大学生命科学学院和美国斯克利普斯研究院，以及中科院上海生化与细胞所完成，主要描述了在大鼠iPS细胞研究方面的进展。

 

在第一篇文章中，研究人员利用一种特殊的方法构建了新型的大鼠多能诱导干细胞系（rat induced pluripotent stem cell lines，riPSCs），以及人类诱导多能干细胞系（human induced pluripotent stem cell lines，hiPSCs）。

这一方法就是将化学方法与基因重新编程技术结合起来，利用这一方法，研究人员获得了riPSCs和hiPSCs，而且研究人员还比较了这两种细胞。

多能干细胞在胚胎发育过程中被分成两种不同的阶段：早期着床前胚泡期和晚期着床后胚泡期，目前常见的小鼠胚胎干细胞是早期着床前胚泡期干细胞，而人类胚胎干细胞则是后者——晚期着床后胚泡期。

早期和晚期细胞差别很大，比如说，这两种细胞对于同样的信号的反应不同，会分化成不同类型的细胞，而且生长特性也不相同。在这篇文章中研究人员发现的新型人类多能干细胞可能代表了一种早期的多能干细胞，这与常见的小鼠胚胎干细胞可能比较相近，也就是说这种细胞生长的更好。

丁胜博士认为，“着床前期多能干细胞和着床后期多能干细胞的不同特性说明通过小鼠胚胎干细胞获得研究成果常常不能转换到人类多能干细胞上”，“而我们获得这一新型人类多能干细胞则与小鼠多能干细胞更为相似，因此更能利用在小鼠中获得研究成果用于人类生物医药的研究。”

第二篇文章则成功运用病毒表达转录因子把大鼠成体细胞成功地重编程到多能干细胞状态。从数百个形态类似胚胎干细胞的细胞克隆中，建立了22个类似胚胎干细胞的细胞系。经过进一步筛选、鉴定，最终获得两株符合多能干细胞标准的大鼠iPS细胞系。这些细胞系形态类似小鼠胚胎干细胞，具有跟小鼠胚胎干细胞类似的干细胞标记基因的表达，而且在体外和体内都具有向内、中、外三个胚层分化的能力。

自从1981年小鼠的胚胎干细胞被建立后，公认的胚胎干细胞系被报道的哺乳动物只有小鼠、猴和人三个物种。其他哺乳动物，包括大鼠以及猪、牛、羊等，一直没有公认的胚胎干细胞系被报道。上述研究结果第一次原则性地证明了诱导多能干细胞(iPS)技术可以为这些历史上难以建立胚胎干细胞系的物种建立多能的干细胞系；而且这些多能干细胞有可能直接用于产生基因敲除动物和转基因动物。这个研究结果将会促进其他物种的诱导多能干细胞(iPS)研究和应用。
（生物通：万纹）