《Nature》:流感病毒M2蛋白的结构和药物作用机理

【字体: 时间:2008年02月01日 来源:生物通

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  《Nature》杂志同时刊发两篇类似的研究论文,内容均为流感病毒M2离子通道的空间结构以及其与药物的作用机理,其中美国宾州大学的研究人员用X射线衍射的方法,而哈佛医学院的研究人员利用核磁共振(光谱)分析的方法,分别确定了M2蛋白的结构。尽管有些细节有迥异之处,但这两个结构基本是一致的。然而,哈佛的研究小组主张,药物分子在M2离子通道的外部与之结合,而宾州大学的研究小组则认为,药物分子是“塞”到了离子通道的内部。研究人员认为,搞清楚这个作用机制,将有助于设计新的抗流感药物。

  

生物通报道:《Nature》杂志在1月31日同时发表两篇研究甲型流感病毒抗药性的论文。这两项研究都把焦点放在M2蛋白(一个氢离子通道)上,但有趣的是,他们各自用不同方法绘制出的M2蛋白,虽然三维结构大致相同,但据此推断出的药物抑制M2蛋白的机理却极为不同。

流感病毒是引起流行性感冒的病原病毒,属RNA病毒,只能在宿主体内复制增殖。流感病毒进入人类、禽类或其它动物的体内后,首先通过一定的机制与宿主细胞的细胞膜融合,然后在H+作用下打开一条“通道”,以让病毒的RNA进入宿主细胞。位于病毒衣壳的M2蛋白就是这个氢离子通道。由上可知,M2离子通道是流感病毒感染细胞所必需的基本组件,因此,能够阻止这个通道的药物,就可以对抗流感病毒。

金刚烷胺(amantadine)和金刚烷乙胺(rimantadine)就是这一类药物。它们就像一个瓶塞一样堵住了M2离子通道,使病毒RNA无法进入细胞,因而阻断了感染。但过去的10多年中,90%的流感病毒都对这类药物产生了抗性。科学家们怀疑,流感病毒的抗药性与M2离子通道有关,因此他们试图测绘出M2蛋白的详细空间结构,并在此基础上研究流感病毒产生抗药性的机理。

最近,美国宾西法尼亚大学和哈佛医学院的两个研究小组分别独立完成了上述工作。哈佛医学院的Jason Schnell和周界文教授利用核磁共振(光谱)分析的方法,确定了M2蛋白38个氨基酸残基片段的结构,而宾西法尼亚大学的Amanda Stouffer教授则用X射线衍射的方法,得到结合或不结合金刚烷胺的M2蛋白(25个氨基酸残基)的晶体结构。

两个研究小组绘制出的M2蛋白,基本结构都是一致的,尽管有些细节有迥异之处。哈佛的研究小组主张,药物分子在M2离子通道的外部与之结合,而宾州大学的研究小组则认为,药物分子是“塞”到了离子通道的内部。

宾州大学研究小组的William F. DeGrado说,我们知道M2蛋白的突变,导致了对金刚烷胺抗药性的产生,但我们不知道这种突变如何产生抗药性。现在我们知道了,是因为突变改变了M2蛋白的高级结构,而导致金刚烷胺无法再阻断离子通道。

两个研究小组都希望,能够进一步研究清楚药物与M2蛋白的作用机理,以便作为新药设计的靶点。

据了解,每年死于流感的人大约有50万,流感大流行时危害更大,如1918年的西班牙打流感就夺取5千万的生命。因此,了解清楚M2蛋白的作用机理,设计出新的药物对付不断变异的流感病毒,是有重要意义的。(生物通,揭鹰)

原始论文:
Jason R. Schnell1  &  James J. Chou (2008) Structure and mechanism of the M2 proton channel of influenza A virus. Nature 451, 591-595
Amanda L. Stouffer et al. (2008) Structural basis for the function and inhibition of an influenza virus proton channel. Nature 451, 596-599

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