体细胞高频突变的两种保护机制

研究人员最近发现，活化诱导胞嘧啶核苷脱氨酶（AID）能够广泛地作用于基因组，脱去胞嘧啶的氨基，然后在高保真的修复和易错的修复之间达到某种平衡，形成体细胞高频突变，进而产生出具有各种各样的高亲和性抗体。该研究第一次发现，在体细胞高频突变过程中，B细胞有两个独特的机制保护其基因组的完整性： AID的选择性定位和基因特异、高保真的尿嘧啶（AID产生的）修复。

　　生物通报道：体细胞高频突变（somatic hypermutation）是免疫系统的重要功能，能够通过在发生中心B细胞的免疫球蛋白基因引入定点突变，产生出具有各种各样的高亲和性抗体。活化诱导胞嘧啶核苷脱氨酶（activation-induced deaminase，AID）脱去基因组胞嘧啶的氨基后，起始了体细胞高频突变；突变反应的最后，进行尿嘧啶错配和碱基剪切修复。这种突变的频率很高，修复的机制又很容易出错，对B细胞基因组的稳定性显然是一个很大的威胁。那么B细胞如何在进行体细胞高频突变的同时，不破坏基因组的完整性，以避免出现B细胞肿瘤？ 人们以前普遍认为，AID的定位和活化处于严格控制之下，是B细胞避免不恰当高频突变的主要策略。但最近的一项研究表明事实并非仅仅如此。这篇发表在2月 14日《Nature》上的研究报道，体细胞高频突变发生的过程中，B细胞有两个独特的机制保护其基因组的完整性：AID的选择性定位和基因特异、高保真的尿嘧啶（AID产生的）修复。 研究人员发现，AID能够去除很大部分表达基因上的氨基，包括许多的肿瘤基因如Myc、Pim1、Pax5、Ocab、H2afx、Rhoh和Ebf1等等。在错配和碱基剪切修复的共同作用下，这些突变都得到修复，不会形成肿瘤。但是，依然有约25%的基因没有得到上述两种机制的完全保护，因此其突变在发生中心B细胞会不断累积。 研究人员表示，他们发现了AID在整个基因组范围内广泛地起作用，高保真的修复和易错的修复之间达到某种平衡，从而完成最终的突变。（生物通，揭鹰） 原始论文： Man Liu et al. (2008) Two levels of protection for the B cell genome during somatic hypermutation. Nature 451: 841-845