两个肿瘤蛋白如何夹击并摧毁抑瘤因子

【字体: 时间:2008年02月18日 来源:生物通

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  美国科学家最近发现,在乳腺癌肿瘤中,抑瘤因子FOXO3a先被蛋白激酶ERK硫酸化,磷酸化后被运出细胞核,再由另一个肿瘤蛋白MDM2贴上泛素标签,最后被泛素-蛋白酶体途径所降解。这是科学家首次发现两个著名的肿瘤因子共同攻击并摧毁抑瘤因子。该研究结果有望为治疗癌症提供新的思路。

  生物通报道:FOX蛋白家族(forkhead family)是一类进化保守的转录因子,具有抑癌作用。美国德州大学的科学家发现,该家族的成员FOXO3a(Forkhead box O 3a)在两个肿瘤蛋白的依次作用下,被细胞内的蛋白“粉碎机”消灭掉。研究结果发表在2月10日的《Nature Cell Biology》上。

人们已经知道RAS–ERK信号通路能够促进肿瘤的生长和增殖,因此Mien-Chie Hung等人希望通过研究找出该过程的详细机理。进行了一系列实验后他们发现,ERK能够将磷酸基团加到FOXO3a的三个特定位点上。进一步研究发现,硫酸化的FOXO3a被劫持出细胞核。FOXO3a和其它FOX蛋白都具有独特的forkhead box结构,能够直接与DNA结合,促进抑癌基因和DNA损伤修复基因的转录。FOXO3a运出细胞核之后,就无法再激活抑癌基因的转录,导致肿瘤的出现。

仅仅将FOXO3a劫持出细胞核还不够保险,因此第二个肿瘤蛋白MDM2继续攻击FOXO3a。研究人员分析了125个乳腺癌,发现MDM2的高表达和 FOXO3a的低表达,与肿瘤发展相关。继续研究发现,MDM2只能识别磷酸化的FOXO3a,对未磷酸化的FOXO3a毫无作用。MDM2给磷酸化的 FOXO3a贴上一个“死亡”的标签,即泛素。被泛素标记的抑瘤因子,接着就被泛素-蛋白酶体这个“粉碎机”所降解。

Hung说,ERK和MDM2都是著名的肿瘤蛋白,但我们第一次发现,他们协同攻击一个抑瘤因子。

随后的试验再次验证了上述结果。研究人员用正常的FOXO3a处理过乳腺癌细胞之后,再将这些细胞注射到小鼠体内,56天后几乎检测不到肿瘤;与之对照的是,丧失功能的FOXO3a则会出现平均超过600立方毫米的肿瘤体积。

Hung表示,ERK、AKT和IKKß可以算是致癌的“三个火枪手”--它们都是磷酸化激酶,都作用于FOXO3a。在至少80%的实体肿瘤中,FOXO3a是失活的,这是上述三个火枪手的某一个起作用。其中,仅仅ERK就导致了30%的人类癌症。

目前,制药公司开发治疗癌症的药物,都只是单独地作用于ERK、AKT和IKKß之一。Hung认为,最好的方法是激活FOXO3a的forkhead box,增强FOXO3a会是一个有效的治疗手段。(生物通,揭鹰)

原始论文:
Jer-Yen Yang et al. ERK promotes tumorigenesis by inhibiting FOXO3a via MDM2-mediated degradation. Nature Cell Biology 10, 138 - 148 (2008)
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