著名华裔免疫学家《细胞》子刊解析新机制

【字体: 时间:2008年02月19日 来源:生物通

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  来自新泽西州立医科大学罗伯特•伍德•约翰逊医学院(Robert Wood Johnson Medical School,生物通注)分子遗传,微生物与免疫学系,中国医学科学院&中国协和医科大学的研究人员发现了干细胞领域研究热点:骨髓间充质干细胞免疫抑制的新机制。这一研究成果公布在最新一期的《Cell Stem Cell》杂志上。

  生物通报道:来自新泽西州立医科大学罗伯特•伍德•约翰逊医学院(Robert Wood Johnson Medical School,生物通注)分子遗传,微生物与免疫学系,中国医学科学院&中国协和医科大学的研究人员发现了干细胞领域研究热点:骨髓间充质干细胞免疫抑制的新机制。这一研究成果公布在最新一期的《Cell Stem Cell》杂志上。 领导这一研究的是著名华裔免疫学家,T细胞凋亡机制的发现者之一时玉舫教授,其早年毕业于山东农业大学,2001年受聘到新泽西州立医科大学的分子遗传、微生物及免疫学系任终身副教授。主要的研究方向是T细胞发育和免疫应答过程中细胞程序死亡的调控机制。 骨髓间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSC,生物通注)是骨髓中的非造血干细胞,早期分离培养时,其外观呈成纤维细胞样而被称为“成纤维细胞集落形成单位(Colonyforming unit-fibroblastic,CUF-F)”或“骨髓基质成纤维细胞 (Marrow stromal fibroblasts,MSF)”。这一研究领域是干细胞领域的研究热点之一,虽然近几年来有关间充质干细胞的研究已取得了很大进展,但仍有很多问题有待进一步解决,尤其是间充质干细胞的异质性、分化与融合的问题、修复组织的机制、免疫性及研究方法等。 在这篇文章中,研究人员发现MSCs的免疫抑制功能受到干扰素IFNγ ,以及伴随而生的三种炎症前细胞因子(proinflammatory cytokines)——肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1α(IL-1α)和白细胞介素-1β(IL-1β)的调控,这些细胞因子能通过MSCs诱发几种细胞因子的高水平表达,以及iNOS,从而驱动T细胞更加接近MSCs,在这里T细胞应答是受到NO抑制的。 研究人员进一步实验发现 iNOS−/− 或IFNγR1−/−小鼠中,MSCs的细胞因子诱导的免疫抑制作用缺省,因此研究人员认为炎症前细胞因子对于MSCs通过化学因子和NO的免疫抑制作用诱导是必需的。 (生物通:万纹) 原文摘要: Cell Stem Cell, Vol 2, 141-150, 07 February 2008 Mesenchymal Stem Cell-Mediated Immunosuppression Occurs via Concerted Action of Chemokines and Nitric Oxide 『Abstract』 名词解释: 1.干扰素 干扰素是由多种细胞产生的具有广泛的抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用的可溶性糖蛋白。干扰素在整体上不是均一的分子,可根据产生细胞分为3种类型:白细胞产生的为α型;成纤维细胞产生的为β型;T细胞产生的为型。根据干扰素的产生细胞、受体和活性等综合因素将其分为2种类型:Ⅰ型和Ⅱ型。   (1)Ⅰ型干扰素又称为抗病毒干扰素,其生物活性以抗病毒为主。Ⅰ型干扰素有3种形式:IFNα、IFNβ和IFNω。IFN主要由白细胞产生,含有至少14种不同基因编码的蛋白质,各成分之间氨基酸顺序的同源性约为90%,成熟的IFNα的分子量约1820kD。IFNβ是单一基因的产物,主要由成纤维细胞和白细胞以外的其他细胞产生;分子量20kD,与IFNα的同源性在氨基酸水平上仅为30%,在核苷酸水平上约45%。IFNω的基因有6个,但其中只有1个是有功能的;IFNω与IFNα的基因相近,而且其主要产生细胞也为白细胞。IFNα、β和ω的受体为同一种分子,其基因位于第21号染色体上,表达在几乎所有类型的有核细胞表面,因此其作用范围十分广泛。多数Ⅰ型干扰素对酸稳定,在pH2.0时不被破坏。   (2)Ⅱ型干扰素又称免疫干扰素或IFN,主工由T细胞产生;主要活性是参与免疫调节,是体内重要的免疫调节因子。IFNγ与Ⅰ型干扰素几乎在所有方向均有不同:IFNγ只有一种活性形式的蛋白质,由一条分子量为18kD的多肽链进行不同程度的糖基化修饰而成;IFNγ的基因只有一个,位于人类第12号染色体上;IFNγ的受体与Ⅰ型干扰素的受体无关,其基因位于第6号染色体上,但也同样表达在多数有核细胞表面;IFNγ对酸不稳定,在pH2.0时极易破坏,利用此特性可以很容易地将其与Ⅰ型干扰素区分开来。 2.肿瘤坏死因子 肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor,TNF)可分为TNF α和TNFβ两种,前者来自单核巨噬细胞,后者由活化T细胞产生,是具有重要生物活性的细胞因子。存在于细胞上的TNF 受体主要有两种:TNFRⅠ和TNFRⅡ,血清中存在的是可溶性的TNFR(s TNFRⅠ, s TNFRⅡ),它们的相互作用不仅对多种肿瘤细胞有细胞毒作用,还与炎症和发热反应、关节炎、败血症及多发性硬化等疾病有密切关系。 附: 时玉舫 著名华裔免疫学家,T细胞凋亡机制的发现者之一。 1982:学士,兽医学,山东农业大学。 1988:硕士,寄生虫学,加拿大Alberta 大学。 1992:博士,免疫学学位,加拿大Alberta 大学。 1993-1995:博士后,Toronto大学Dr. Gordon B. Mills 实验室。 1995:受聘于美国红十字会的Holland 医学生物研究所及乔治华盛顿大学任免疫学研究员及助理教授,1999晋升为高级研究员及副教授。 2001:受聘到新泽西州立医科大学的分子遗传、微生物及免疫学系任终身副教授,并获该大学的特聘教授(University Professor) 称号。于2003年7月晋升为终身教授。同时受聘为新泽西癌症研究所研究员。 2000:开始担任美国航天生物医学研究所免疫及感染专家组成员。 研究方向: 主要研究在T细胞发育和免疫应答过程中细胞程序死亡的调控机制。我们现有的研究结果已经证明非成熟T细胞和T细胞杂交瘤的激活会导致细胞程序死亡。我们的结果还表明原癌基因c-myc在此过程中起着至关重要的作用。最近的研究已经证明c-myc对于Fas配体(FasL)的激活-诱导表达是必需的。尽管Fas也是通过激活诱导的,其表达不需要c-myc,相反,它需要蛋白激酶C(PKC)的易位。既然Fas和FasL的表达和随后的互作对激活-诱导的T细胞程序死亡是绝对必需的,那么c-myc-介导的FasL表达和PKC-介导的Fas表达的分子机制的研究将对免疫系统调控的彻底认识产生决定性的作用。细胞增殖同样需要参与细胞周期以及维持细胞生活力的基因的同等激活。另外,我们通过在没有血清的情况下用促有丝分裂的细胞因子激活细胞研究了细胞增殖与细胞程序死亡的关系。我们在无血清的情况下用细胞因子刺激,许多细胞类型发生了细胞程序死亡。在有血清或只有转铁蛋白的情况下,没有发生细胞程序死亡。血清或转铁蛋白激活细胞存活基因bcl-2,而促有丝分裂细胞因子主要诱导Bax。通过用一种表达cDNA转染细胞,我们找到了一个新的细胞存活基因,SRG-1,该基因携带有Bcl-2家族蛋白的假定的Bcl-2同源区1(BH1)。该基因在有细胞因子和血清的情况下可以被分化诱导,并在不同的肿瘤中表达,但在绝大多数的正常组织中检测不到。目前我们正在鉴定SRG-1并测定其在调控细胞生活力和肿瘤发生中所起的作用。 代表性文章及专著: Devadas, S. Das, J. Liu, C., Zhang, L., Roberts, A.I., Pan, Z., Moore, P., Das, G., and Shi, Y. 2006 Apoptosis Modulates the Th1/Th2 Balance: Distinct Roles for Caspases and Granzyme B. Immunity, 25:237-47 Das, J, Eynott, P, Jupp, R, Bothwell,, A, Van Kaer, L., Das, G*. and Shi, Y.F*. 2006. Natural killer T cells and CD8+ T cells are dispensable for T cell–dependent allergic airway inflammation. Nature Medicine, 12:1345-1346 Das, G., Mittal, J. Zhang, YY., Bothwell, A., Van Kare Luc, and Shi, Y.F. 2006. Pivotal Roles of Major Histocompatibility Complex Class Ib Restricted CD8+ T Cells in Autoimmune Diseases J. Exp. Med. 203:2603-11 Zhang, XR, Zhang, LY, Devadas, S, Li, L, Keegan, AD and Shi, YF. Reciprocal Expression of TRAIL and CD95L in Th1 and Th2 Cells: Role of Apoptosis in T Helper Subset Differentiation. Cell Death Differ2003. 10: 216-224. Yin, D, Tuthill, D, Mufson, RA and Shi, YF. 2000. Chronic restraint stress promotes lymphocyte apoptosis by modulating CD95 expression. J Exp Med. 191: 1423-1428. Yin, D, Mufson, RA, Wang, R and Shi, YF. 1999. Fas-mediated cell death promoted by opioids. Nature, 397: 218. Shi, YF, Glynn, JM, Guilbert, LJ, Cotter, TG, Bissonnette, RP and Green, DR. 1992. Role for c-myc in activation-induced apoptotic cell death in T cell hybridomas. Science 257: 212-214. (with cover illustration) Shi, YF, Sahai, BM and Green, DR. 1989. Cyclosporin A inhibits activation-induced cell death in T-cell hybridomas and thymocytes. Nature, 339: 625-626. Books Edited Shi, Y. B., Y. F. Shi, D. W. Scott, and Y. H. Xu. 1997. Current Advances in Programmed Cell Death. Plenum Publishing Corp., New York. Shi, Y. F., J. Cidlowski, D. W. Scott, and Y. B. Shi. 2003. Molecular Mechanisms of Programmmed Cell Death. Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York..
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