发现与阿尔茨海默病相关的TAG1-APP信号通路

【字体: 时间:2008年02月20日 来源:生物通

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  研究人员最近鉴定了一个在老年痴呆症中起重要作用的淀粉样前体蛋白(APP)的功能性配体TAG1,并在小鼠中研究确定TAG1-APP信号通路是通过Fe65负向调节神经发生的。这一研究结果可能在开发老年痴呆症的新治疗方案有重要的意义。

  

生物通报道:阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种常见的老年性痴呆症,主要病理表现包括细胞内发生神经纤维缠结和细胞外产生淀粉样沉积物(俗称老年斑)淀粉样沉积物主要成份是β-淀粉样肽,由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)分解而来,因此APP被认为在AD的发病机制中起着十分重要的作用。

 

尽管人们对APP进行了许多重要的研究,但对它的功能性配体,以及APP调节神经发生的信号还不了解。在2月17日的《Nature Cell Biology》上,研究人员发表文章,阐述了APP的功能性配体TAG1,以及TAG1-APP信号通路如何通过Fe65负向调节神经发生。

 

APP的细胞内结构域(AICD)经过分泌酶的剪切后释放,然后进入细胞核促进一些基因的转录。Fe65能与AICD结合,可能在AICD的信号通路中起作用。人们认为,上述过程可能由细胞外的信号所引发。在这个研究中科学家发现,通过在细胞外与APP的相互作用,TAG1依靠分泌酶的剪切,释放出AICD并触发其依赖Fe65的活性。

 

研究人员通过实验证明,TAG1,APP和Fe65共定位在胎儿心室区的神经干细胞位置上。为了进一步研究TAG1-APP的信号通路,研究人员分别研究TAG1-/-、 APP-/- 的小鼠和TAG1-/-、APP-/- 小鼠的神经前导细胞,发现其神经发生异常地增强。然而,在TAG1-/-小鼠(AICD虽然突变但不发生发上在AICD结合Fe65的位点上),结果则完全相反。而且,在Fe65+/+的小鼠中,TAG1减弱了正常的神经发生。异常增强的神经发生也可能发生在Fe65-/- 的小鼠上,而且不能被TAG1所逆转。

 

这些结果表明,TAG1-APP信号通路通过Fe65负向调节神经发生。这一研究结果可能在开发老年痴呆症的新治疗方案有重要的意义,即通过调节TAG1-APP信号通路来减少APP的量;调节APP的裂解,减少Aβ的产生;促进Aβ的降解和清除;防止Aβ的聚集和沉积;阻断Aβ作用机制的关键环节等。(生物通,揭鹰)

 

原始论文:
Quan-Hong Ma et al. A TAG1-APP signalling pathway through Fe65 negatively modulates neurogenesis. Nature Cell Biology Published online: 17 February 2008 | doi:10.1038/ncb1690

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