单个基因突变导致免疫缺陷和平衡失调

美国的研究人员最近发现，p22phox发生突变不仅会诱发严重的免疫系统疾病（慢性肉芽肿病）。而且还会造成小鼠严重的平衡失调。研究发现，缺少p22phox影响两个酶复合体，一个是在免疫缺陷中的吞噬细胞，另一个则在内耳。丧失p22phox无法生成感受重力的细微碳酸钙晶体。该研究建立的p22phox突变小鼠模型对治疗人类的慢性肉芽肿病有重要的意义。

　　

生物通报道：美国研究人员的一项新研究发现，一种导致严重免疫系统疾病的人类遗传突变，可能也会产生平衡失调。该研究结果发表在2月21日的《Journal of Clinical Investigation》上。

 

慢性肉芽肿病是一种严重的免疫系统疾病，诱发该疾病的原因是p22phox发生突变。研究人员对美国缅因州杰克逊实验室（Jackson Laboratory）中p22phox突变的小鼠进行研究，发现小鼠缺乏p22phox之后，会发展成类似于人类慢性肉芽肿病的免疫疾病。同时他们也发现该基因缺陷会导致小鼠出现严重的平衡失调，因为没有p22phox的小鼠丧失了内耳的重力感应晶体。

 

该研究的主要作者Botond Banfi表示，该结果意味着，有这个基因所诱发的慢性肉芽肿病患者，可能也有平衡失调的问题。假如真是这样的话，那它将是我们第一次在病人群体中观察到丧失重力感应的后果。

Botond Banfi还说，我们希望能检查这种罕见慢性肉芽肿病患者的平衡能力。尽管很难说丧失重力感应会带来什么样的结果，但这些病人可能会更容易出现摔跤之类的事故。

 

我们知道细胞内有一类酶可以产生活性氧，而p22phox蛋白就是这个酶中的一个关键蛋白亚基。许多年来，人们都认为活性氧是一种单纯的破坏性分子，仅能杀死感染的细菌或损伤的人类细胞。但最近一段时间，人们发现活性氧也在许多正常的细胞生理过程中起重要作用，例如发育和血压调节等。产生活性氧的酶家族被命名为NADPH氧化酶。在许多疾病中，包括心血管、神经变性等疾病，以及慢性肉芽肿等免疫缺陷疾病，都发现这个美被破坏掉了。

 

有多种遗传缺陷会导致吞噬细胞的Nox复合体受到影响，从而形成不同类型的慢性肉芽肿病。由于缺乏p22phox而出现的慢性肉芽肿病，是人类中最为少见的一种类型。美国缅因州杰克逊实验室（Jackson Laboratory）构建了这种类型疾病的第一个动物模型，即在该研究中使用的突变小鼠。该突变小鼠模型对研究慢性肉芽肿病的机制和寻找治疗方法都很有帮助。

 

该研究发现没有p22phox蛋白的小鼠，不能在吞噬细胞产生活性氧，对细菌感染特别敏感。用肺炎链球菌感染没有p22phox通常都会导致小鼠死亡。与之形成对比的是，同样去感染正常的小鼠，100%都能够恢复健康。

 

突变的小鼠同样出现严重的平衡失调。正常的小鼠能够快速地在一个滚动的圆柱上学会行走，不会从上面掉下来，但突变的小鼠则是一上去就掉了下来。此外，该研究发现在突变的小鼠中，内耳负责发送重力信号到大脑的神经细胞没有了。

 

Banfi指出，缺少p22phox影响两个酶复合体，一个是在免疫缺陷中的吞噬细胞，另一个则在内耳。因为该突变小鼠是第一个p22phox缺陷的动物模型，所以也是第一次发现p22phox在平衡中的作用。

 

尽管在突变小鼠中，内耳看起来与正常的并无二致，研究人员还是发现，这些小鼠没有形成耳石——一种感受重力的细微碳酸钙晶体。修复突变的基因后能正常生产耳石，可以防止出现平衡失调的疾病。然而，尽管上述基因治疗可以增强小鼠的免疫反应，基因表达的部分恢复却不足以完全修复免疫缺陷。

 

Banfi说，这意味着部分恢复p22phox表达的基因疗法，不能完全治好人类的慢性肉芽肿病。我们必须寻找其它的治疗方法，而这个突变小鼠是测试这些疗法的最佳模型。（生物通，揭鹰）

 

原始论文

Yoko Nakano et al. Mutation of the Cyba gene encoding p22phox causes vestibular and immune defects in mice.Journal of Clinical Investigation. published online February 21, 2008