细胞信号研究最新进展

细胞信号研究最新进展一览

　　

生物通综合：

《Cell》等杂志公布两项细胞信号途径重要发现

细胞信号途径是基础细胞生物学研究的一个重要内容。对细胞与各种功能相关的信号途径的研究有助于我们了解疾病发生的机制，并且为疾病的治疗提供靶标和依据。近期，来自美国的研究人员在Notch信号途径和与卵巢癌相关信号途径研究方面获得了新的发现。

发现调节Notch蛋白的新基因 来自美国Baylor医学院和Stony Brook大学的研究人员发现，一个叫做rumi的新基因能够通过将一个葡萄糖分子添加到伸向细胞外的Notch蛋白部分来调节Notch信号途径。这项研究结果发表在1月25日的《Cell》杂志上。

由Notch蛋白掌控的细胞信号途径决定了细胞命运的确定和分化。Rumi基因的完全损失会导致Notch信号途径中的一种温度依赖性缺陷。 研究负责人、BCM分子与人类遗传学教授Hugo Bellen和同事们发现这种基因对果蝇的刚毛有影响。这些刚毛是外部感觉器官，与Notch信号途径的变化有关。事实上，Notch信号途径的丧失会导致这些外部感觉器官的丧失。缺少rumi蛋白的果蝇其胸部的刚毛密度高于正常密度，这表明Notch活性发生了细微的损失。但是，在25摄氏度时，这些刚毛就会掉了，这可能意味着Notch信号途径发生了严重的缺失。

在一个细胞中，Notch受体的活性需要北失活，从而使其有别于其他子代细胞，并且这个过程被反复用于许多连续性的细胞分裂中。例如，如果Notch在血液细胞系中被不当活化，那么就会导致白血病的发生。 这种新发现的基因在外周和中枢神经系统中都是关键基因。当胚胎缺少一种功能性的Notch蛋白时，它们就会产生太多的神经元。同样的现象也发生在rumi突变胚胎中。 在携带突变得rumi动物模型中，Notch蛋白质在膜中积累并且不能被活化。Rumi和一些与新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)一个特定过程有关的糖修饰酶之间的相似性使得研究人员思考是否rumi的丧失会影响葡萄糖分子被添加到Notch蛋白中的方式。

研究人员发现，一些糖不能被添加到rumi突变动物中。这些发现导致他们进一步的实验证实rumi相关蛋白是一种叫做O-糖基转移酶的酶类型。Notch蛋白横跨细胞膜，一部分在细胞内，一部分在细胞膜外。Notch的外部含有与表皮生长因素相似的氨基酸重复。Rumi与将糖分子添加到这些充分的特定区域有关。Bellen表示，这种糖在确保Notch被折叠成正确结构中起到关键作用。Rumi是目前为止鉴定出的第一个直接传递葡萄糖给蛋白质的蛋白质。

发现刺激肿瘤生长的信号途径 在发表在本周的《PLoS Medicine》杂志上的一项新研究中，来自加州大学圣地亚哥分校的Douglas Hanahan博士和同事研究了围绕肿瘤的基质组织中细胞信号途径如何在卵巢癌的发生过程中起作用。 利用一种卵巢癌小鼠模型，研究人员分析了肿瘤细胞产生的“血小板源生长因子”（platelet-derived growth factor, PDGF）蛋白。研究发现基质细胞中因这种蛋白质释放而触发的信号能够刺激肿瘤的生长。

在另外一篇分析文章中，来自哈佛医学院的Rakesh Jain和同事暗示出，这些结果为开发新卵巢癌治疗方法提供了基础，靶向PDGF信号途径可能缓解这种癌症的进程。 2007年，美国宾西法尼亚州医学院的一个研究队伍发现，细胞中的一种“交警”蛋白可能具有一种更为重要的功能——运输一种告诉细胞核的中细胞器终止细胞生长的信使蛋白。该蛋白质的这种新功能的发现可能有助于研究人员开放出新的卵巢癌诊断攻击和早期治疗。

宾州的这个由药理学教授Kathleen M. Mulder博士领导的研究组目前正在研究这种叫做交警蛋白的km23蛋白质的正常功能。该研究组之前的研究发现在42％的妇女卵巢癌肿瘤样本中存在该蛋白质的一种变异形式。 卵巢癌是发生于卵巢组织的恶性肿瘤。卵巢癌有起病隐匿，早期不易发现，易转移，预后差等特点。占所有妇科恶性肿瘤的15%左右。卵巢恶性肿瘤的发病率在女性常见恶性肿瘤中所占的百分率为2.4－5.6%。在女性生殖道恶性肿瘤中占第三位，次于宫颈癌和宫体癌。在妇女生殖道癌瘤中，卵巢癌是造成死亡原因最高的一种肿瘤。卵巢肿瘤可以发生于任何年龄。卵巢癌属于中医学的"癥瘕"、"积聚"范畴。卵巢癌病因 卵巢癌的病原是什么卵巢癌的发病因素不清，但环境和内分泌影响在卵巢癌致病因素中最受重视。

最新《细胞》发布细胞信号重要成果

来自斯坦福大学医学院分子与细胞生理学系（Departments of Molecular and Cellular Physiology，生物通注），霍德华休斯医学院，马里兰大学医学院微生物与免疫学系，血管及炎症疾病研究中心（Center for Vascular and Inflammatory Diseases）的研究人员对白细胞介素4（interleukin-4，IL-4）和白细胞介素13（interleukin-3，IL-13）细胞因子进行了描述，发现了其一套完整的受体结合因子，这对于进一步了解细胞信号传导，特别对于解开为什么相似受体的结合能进行特异性的信号传导这一谜团意义重大。这一研究成果公布在最新一期（01月25日）《Cell》杂志，并且作为封面文章。

（《Cell》封面： IL-4/IL-4Ra复合物利用“蓝线条”形成I类复合物，利用“红线条”形成II类复合物）

 

领导这一研究的是斯坦福大学医学院的K. Christopher Garcia教授，主要从事蛋白晶体结构领域的研究，去年7月，Garcia实验室解开了T细胞受体如何识别自己和外源的主要组织兼容性复合体MHC的秘密——MHC是脊椎动物体内，与免疫反应调节有关的一个基因家族。研究人员通过解析2C TCR与它的外源配基H-2Ld-Q配体的结构惊讶地发现，这种TCR利用一种不同寻常的策略，使用外源的pMHC。

 

在这篇最新的文章中主要围绕着白细胞介素IL-4/IL-13系统进行，白细胞介素是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子，由于最初是由白细胞产生又在白细胞间发挥作用，所以由此得名。

 

白细胞介素共有29个，分别命名为IL-1---IL29，功能复杂，形成网络，复杂重叠。其中白细胞介素4（IL-4）主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜碱性粒细胞产生，主要作用是促B细胞增殖、分化；诱导IgG1 和IgE产生；促进Th0细胞向Th2细胞分化；抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子；协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。而白细胞介素13（IL-13）是一种多功能的免疫调节性细胞因子，主要由活化T淋巴细胞分泌产生。

 

这两种因子对于T细胞介导的体液免疫应答具有重要的意义，能通过与不同的受体结合行使功能。在这篇文章中，研究人员获得了三种细胞因子-受体三聚体的结晶结构，为更加深入理解这些细胞因子即使是结合了相似的受体复合物，但是具有特异性的信号功能这一谜团提供了重要信息。

 

虽然说不同的配基在相同受体上能开启不同的信号流这一生物现象并不少见，但是在这一研究中，结晶结构揭示出相同的受体能识别出仅仅存在细微差别的配基，比如IL4和IL-13。这IL4和IL-13共享的受体实际上是两个受体的复合体： IL-4 receptor α和the IL-13 receptor α，两者都需要启动一个信号，但是IL-4首先接触到IL-4受体，并且亲和度很高，IL-13也是首次触到IL-13受体，研究人员认为这种结合顺序上的细微差别，以及启动信号途径的亲和性会产生相互对抗作用。

 

这一研究的重要意义在于揭示了受体复合物在应答每一种细胞因子的时候具有不同的集合特征，以及信号能力，说明细胞因子-受体细胞外的相互作用受到细胞内细胞近膜端（membrane proximal）信号的调控。

 

大部分的配基都是通过将受体元件聚集到细胞表面进行工作，对于许多受体而言，这足以启动一个信号，这项研究表明启动一个信号途径不仅仅依赖于激活受体，也需要运动上的复杂差异，以及受体细胞表面的结合。

 

由于IL-4和IL-13启动了对于一些像是过敏或者哮喘之类疾病中的重要的信号途径，因此这一研究对于药物研发设计而言也具有十分重要的意义，对于这些特殊顺序的了解也许将有助于开发出模拟一个信号与另一相对抗信号的药物设计分子。

《自然》子刊：细胞信号调控重大突破

通常，研究人员都是用药物、化学试剂来控制细胞信号途径的。但是现在，研究人员能够用磁场来控制细胞信号途径。

 

来自美国波士顿儿童医院的研究人员开发出一种新的纳米生物技术，该技术能够利用磁场在细胞水平上控制信号途径。这项研究的结果发表在1月的《自然·纳米技术》杂志上。

 

波士顿儿童医院的Don Ingber博士和Robert Mannix博士与哈佛大学的Mara Prentiss博士合作设计出了一种能够使直径30纳米的微珠与细胞表面的受体分子相结合。

 

 

Don Ingber博士

 

当处于磁场中时，这些珠子就变成了磁铁并通过磁力相互吸引。这种吸引力拽着细胞的受体形成一大簇——这种情况就类似药物或其他分子与之结合时的发生的情况一样。进而，这种“簇化”活化了这种受体，从而启动影响不同细胞功能的生物化学信号级联。

(在左图中，细胞已用微磁珠进行预包被，每一个都结合到细胞受体上（见箭头）。当应用磁场时（右图），磁珠变成磁体并聚拢在一起，同时将受体拉近。这个聚拢的过程类似于药物或其它结合到细胞的小分子所起的作用，因此会在细胞中引发相同的生物化学反应。图片由Ingber博士提供。)

 

这种技术将可能导致开发出能够控制药物释放或生理过程（如心率和肌肉收缩）的非侵入性方法。更重要的是，这代表了首次利用磁学原理来控制特定的细胞信号途径系统，通常情况下，这些信号途径是通过激素或其他天然分子来控制的。

 

 

研究人员表示，这种技术使我们能够通过磁力而不是化合物或激素来控制活细胞的行为。该研究为将来使用人－机界面控制药物传递开辟了新的方法。

 

在利用肥大细胞进行的实验中，Ingber等人证实这种磁珠在结合细胞受体并置于磁场时能够刺激钙粒子流入细胞内。

 

这种30纳米的珠子十最佳的晶体结构，使其成为超级磁铁，能够反复磁化和去磁性。

 

这种珠子能够通过预先链接其上的抗原与肥大细胞受体结合。这些抗原能与抗原结合——这个过程类似于免疫系统中的抗体与抗原结合过程。

研究人员也发现，电刺激也曾用来影响神经细胞的活动，但是它在原本不带电的细胞中不起作用。“纳米磁”控制系统的优势在于，它能够用于各种类型的细胞，还可以即时控制，而不像激素和化学药品那样需要数分钟乃至数小时才起作用，而且会残留在体内。此外，磁体非常轻便，只需要很低的电力，因此可适用于军队和其它需要移动的场合。

Ingber预想，可以制造一种起搏器，先将纳米颗粒注射进入心脏，然后再通过磁场来控制。“你可以让磁力透过皮肤来使这些细胞起反应，而不必进行外科移植手术或装入金属线。”

Ingber进一步表示，你也可以在你身体不同部位的肌肉中注入起搏器，也可以注入一个产生激素或胰岛素的起搏器。如果你是糖尿病患者，你可以让皮肤之下的细胞产生胰岛素，然后注入结合这些细胞的纳米颗粒，接着当你用餐之后，需要更多的胰岛素时，你就可以用磁体来促使细胞产生更多的胰岛素。这样你就无需购买药品和注射它们。

Ingber说，这个纳米磁系统也可以和外界的设备和电脑?进控制行连接，这些设备和电脑能够读取身体或周围环境的信息，并且在需要的时候激活磁体。例如糖尿病患者，可以使用透皮贴剂的葡萄糖检测计，这个检测计同时也产生胰岛素。在新生儿加护病房，可以检测生病的新生儿的心跳和呼吸速率，以及她们的细胞磁场对刺激作出的反应。这个过程无需电线和探头。或者在战场中，当感受到环境的毒素或其它可传染的物质时，磁体可以触发产生解毒剂。

但上述例子仅仅是理论上的。Ingber说，因为我们开创了一种全新的领域，所以还很难说清楚具体的应用。