PNAS：细菌产生抗生素耐受性的新机制

最近，美国的科学家研究发现，两种不同的MprFs（多重肽耐受因子）在致病细菌细胞产生抗生素耐受性方面起到重要作用。这些蛋白能够通过将氨基酸转移到质膜的脂质上，而把质膜上的负电荷改为正电荷。细菌质膜上的负电荷，能够排斥许多抗生素的作用。研究人员还发现，这些蛋白质能够使用不同的接头分子来进行质膜修饰，是造成这些蛋白能够强有力地产生耐受性的原因。

　　

生物通报道：美国俄亥俄州立大学的科学家已经鉴定了两个蛋白在致病细菌对某些抗生素产生耐受性方面的作用。研究结果发表在2月25日的《PNAS上》。

这项发现使得在研发细菌细胞内产生耐受性的药物治疗方面，又迈进了一步。研究人员要设计者这样的药物，必须要先理解细菌和杀菌剂之间的所有作用。

该研究发现，细菌能够通过两个不同基因类型的MprFs（multiple peptide resistance factors，多重肽耐受因子），对抗生素产生耐受性。他们所研究的这两个蛋白是MprF1和MprF2。

研究人员发现，这些蛋白质对于细菌细胞改变它们的质膜电荷是非常关键的。而质膜电荷的改变，是细菌对抗菌剂产生耐受性的常见手段。更一般化的说，细菌以这样的方式让它们的质膜适应新环境的条件，例如宿主生物所提供的环境。

该研究的作者之一Michael Ibba表示，这两个蛋白都是非常好的潜在药物靶标，因为理论上能够对它们作用，抑制它们的活性，就能够让细菌对现有的抗生素更敏感。

研究人员已经观察到，许多致病细菌能够通过将细胞质膜的负电荷改变为正电荷，发展出抗药性。相当多的抗生素之所以起作用，就是因为它们带有正电荷，能够吸附到带负电的细菌细胞上。相反的电荷使得抗生素能够穿透细菌并将其杀死。但通过改变他们天生的负电荷为正电荷，一些细菌细胞能够在质膜建立一层“保护膜”，将抗生素赶开。

抗生素耐受的一个常见例子是耐甲氧西林金葡菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）。这个对抗生素耐受的菌株，因难以治疗，每年造成数千人的死亡。

Ibba说，我们所研究的通路是否也与MRSA相关，仍然是一个悬而未决的争论。我们对此还很不清楚，但若了解其中的机制，我们就能够断定是否与MRSA相关。

研究人员集中精力研究了MprF蛋白的活性，因为MprF蛋白仅有二十来中类型的基因，并且与大约200种细菌的药物耐受系发展有关。产气荚膜杆菌（Clostridium perfringens）是美国食物中度的最常见原因之一，因此他们研究了来自这种病原的两类MprF蛋白。

MprF蛋白通过使用一个接头分子tRNA来将氨基酸转移到质膜中的脂质上，从而影响质膜所带的电荷。这个作用导致质膜的修饰，改变了它的电荷。

研究人员发现MprF1和MprF2行使相同的功能，但使用不同的氨基酸来修饰脂质。人们已经鉴定赖氨酸是MprF2在修饰中所使用的氨基酸。但Ibba和Herve Roy发现，MprF1使用的是丙氨酸。丙氨酸也对质膜修饰起作用，而且似乎还有未知的功能。

Roy表示，我们发现了MprF1能利用丙氨酸，然后通过丙氨酸能调整好质膜的性质。较早前人们研究发现了氨基酸对膜的影响，但并不知道是什么蛋白造成的。

造成这些蛋白能够强有力地产生耐受性的原因，是它们能够使用不同的接头分子来进行质膜修饰。当研究人员根据不同种类细菌中存在的不同分子，改变tRNA的结构和性质，结果发现这些蛋白还是可以识别这些分子，并进行氨基酸转移，改变细胞质膜。（生物通，揭鹰）