华裔博士《自然》子刊发现重要蛋白新作用

　　生物通报道：来自纽约大学医学院Skirball生物分子医学研究院（Skirball Institute for Biomolecular Medicine，生物通注），Sackler生物医学科学研究院（Sackler Institute of Graduate Biomedical Sciences）的研究人员发现β-连锁蛋白（β-catenin）的又一重要作用：β-连锁蛋白的稳定表达可延长调节性T细胞(regulatory T cell)寿命。这一研究成果公布在《Nature Medicine》杂志上。 领导这一研究的是纽约大学医学院的病理学及医学副教授Juan J. Lafaille，其于巴西圣保罗大学获得学位，文章的第一作者是其实验室的博士研究生丁毅（Yi Ding，音译，生物通注）。 β-连锁蛋白（在果蝇中叫做犰狳蛋白Armadillo）是一种多功能的蛋白质，在细胞连接处它与钙粘素相互作用，参与形成粘合带，而游离的β-catenin可进入细胞核，调节基因表达。 β-连锁蛋白是Wnt通路的组成部分——Wnt通路的组成主要包括：细胞外因子Wnt、跨膜受体卷曲蛋白、散乱蛋白、结肠腺瘤样息肉病基因产物、β-连环蛋白及T细胞因子/淋巴样增强因子等一系列蛋白。目前认为β-catenin与多种肿瘤密切相关，而β-catenin突变似乎是关键步骤。 在2006年的一项研究中，研究人员人员就发现形成结肠癌的一个关键机制：β-catenin蛋白是如何改变自身结构，渗透到健康的细胞中去，并将这些健康的细胞转变成癌的。 在这篇文章中，研究人员通过体外实验发现CD4+CD25+调节性T细胞稳定表达β-catenin蛋白，可显著延长细胞寿命。在炎症性肠病治疗中，若CD4+CD25+调节性T细胞稳定表达β-连环蛋白，则可以保留必要的调节性T细胞起到保护作用，而非一味地控制T细胞数量。对于非调节性T细胞（CD4+CD25- T细胞、Foxp3-缺陷 T细胞）而言，稳定表达β-catenin蛋白可诱导其不应答。 因此研究人员认为通过延长已有调节性T细胞的存活寿命，以及通过诱导T效应细胞前体的反应速度，β-catenin蛋白的稳定能对炎症疾病的预防产生重要影响。 （生物通：万纹） 原文摘要： Nature Medicine 14, 162 - 169 (2008) Published online: 3 February 2008 | doi:10.1038/nm1707 Beta-catenin stabilization extends regulatory T cell survival and induces anergy in nonregulatory T cells 『Abstract』 名词解释： 1.Wnt信号途径 Wnt是一类分泌型糖蛋白，通过自分泌或旁分泌发挥作用。在小鼠中，肿瘤病毒整合在Wnt之后而导致乳腺癌，命名为Int1，它与果蝇的无翅基因（Wingless，wg）有高度同源性。Wnt信号途径能引起胞内β-连锁蛋白（β-catenin）积累。β-catenin（在果蝇中叫做犰狳蛋白Armadillo）是一种多功能的蛋白质，在细胞连接处它与钙粘素相互作用，参与形成粘合带，而游离的β-catenin可进入细胞核，调节基因表达。Wnt信号在动物发育中起重要作用，其异常表达或激活能引起肿瘤。 Wnt的受体是卷曲蛋白（frizzled，Frz），为7次跨膜蛋白，结构类似于G蛋白偶联型受体，Frz胞外N端具有富含半胱氨酸的结构域（cysteine rich domain，CRD），能与Wnt结合。Frz作用于胞质内的蓬乱蛋白（Dishevelled，Dsh或Dvl），Dsh能切断β-catenin的降解途径，从而使β-catenin在细胞质中积累，并进入细胞核，与T细胞因子（T cell factor / lymphoid enhancer factor，TCF/LEF）相互作用，调节靶基因的表达，TCF/ LEF是一类具有双向调节功能的转录因子，它与Groucho结合抑制基因转录，而与结合β-catenin则促进基因转录。Wnt还需要另外一个受体（co-receptor），即LRP5/6，属于低密度脂蛋白受体相关蛋白（LDL-receptor-related protein，LRP），但至今还不清楚它如何与Frz一起活化Dsh。 2.调节性T细胞(regulatory T cells,Treg) 调节性T细胞是维持机体免疫平衡的功能成熟的T细胞。在体内外Treg通过抗原非特异性或特异性扩增，下调效应性免疫细胞的功能并削弱其增殖能力，来抑制或控制机体免疫应答的程度。 附： Juan Jose Lafaille Ph.D. Associate Professor of Pathology and Medicine Education and General Information Medical Education University of Sao Paolo Graduate EducationDr. Lafaille received his Ph.D. degree from the University of Sao Paulo, Brazil Research Summary Although most normal immune responses against pathogens require the action of T-lymphocytes, their improper control lies at the heart of two types of disease: autoimmunity and allergy. Our laboratory uses transgenic and knockout mice to study the molecular mechanisms responsible for the normal control of T-lymphocyte reactivity and the changes that occur when T-lymphocytes become either aggressive against self antigens or inappropriately reactive against substances (allergens) normally present in the environment. Currently, we are examining the development of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), an animal model for multiple sclerosis, in transgenic mice bearing antimyelin basic protein (MBP) T-lymphocytes. Mice harboring large numbers of anti-MBP T-lymphocytes in addition to other lymphocytes seldom develop EAE spontaneously. However, when these mice are crossed with RAG-l KO mice, thereby producing only anti-MBP T-lymphocytes, they all develop spontaneous EAE. The sharp contrast in susceptibility to EAE between the two types of anti-MBP transgenic mice, one carrying regulatory lymphocytes and the other not, enables us to pursue identifying and characterizating those cells. We also focus on a transgenic mouse model for asthma to determine in vivo the factors controlling the synthesis of important interleukins involved in the asthmatic process such as IL-4 and IL-5 and the increased production of immunoglobulin E.