山东大学等最新《科学》发现新机制

　　生物通报道：来自瑞典于莫奥大学（Umeå University，生物通注）医学生物化学与生物物理学系，山东大学齐鲁医院癌症中心（Cancer Center），芬兰图尔库大学（University of Turku，生物通注），美国罗氏，贝勒医学院等多处研究机构组成的研究小组发现了妇女停经期的新机制，这一机制也许可以用于解释妇女不育，对于治疗此类相关疾病以及物种维持意义重大。这一研究结果公布在最新一期（2月1日）的《Science》杂志上。

领导这一研究的是瑞典于莫奥大学的刘魁（Kui Liu，音译，生物通注）博士，参与研究的还有山东大学齐鲁医院的刘联医师。

卵巢是女性的性腺，主要功能为排卵和分泌雌激素，维持月经周期、生育能力和女性性征。卵巢中未发育的卵泡称为原始卵泡。女性新生儿的卵巢中约有10万个以上的原始卵泡，在一生中只有约400至500个卵泡发育成熟，其余的自行退化。女性在50岁左右时，卵巢中的原始卵泡差不多已经耗尽了，而且经过几十年的沧桑，原始卵泡即使留存下来，对垂体激素的敏感性也明显下降，难以发育成熟并产生足量的雌、孕激素，最终导致绝经，进入更年期。

哺乳动物卵巢要经历这样一个过程是早已知晓的，但是有关卵泡激活，以及如何休眠的贮存池中态逐渐发育成卵细胞的分子机制至今科学家们了解得很少。

在这篇文章中，研究人员发现卵泡的激活是由PTEN-PI3K（磷酸酶和张力蛋白同源物，phosphatase and tensin homolog，生物通注）信号途径调控的，PTEN/MMAC1/TEP1基因是1997年克隆到的一个新的肿瘤抑制基因，具有酪氨酸磷酸酶的活性，有促进细胞凋亡，参与细胞周期的调控以及抑制细胞的粘附及肿瘤转移的作用。

通过对小鼠进行改造，研究人员获得了卵细胞中编码PTEN蛋白的基因被特异性失活的小鼠模型，从中他们发现PTEN能够让不成熟的卵子留在卵巢中，待完全发育成熟之后再释放，这种敲除小鼠整个原始卵泡池（primordial follicle pool）都被激活了，即使这些小鼠还处于青年阶段，但已经发生卵巢早衰，无法再进行生育了。

Liu表示，“这一发现有广泛的生理，临床和实践意义。之前不可能用休眠的原始卵泡进行体外受精，因为它们无法在实验室中被培养成熟。现在在深入了解女性生育能力的基础上，我们可以从生育能力低下或进行过化疗/放射手术的妇女身上取出一小片卵巢进行培养，然后再用合成的PTEN抑制剂激活它，最终可在体外进行受精。”

除了能加深我们对于妇女生育阶段的理解，这项研究也许在未来能用于试管培养原始卵泡的成熟和生长，这也就意味着体外授精能应该的更多，这不仅对于人类，而且对于一些濒临灭绝的动物也意义重大。
（生物通：张迪）

原文摘要：
Science 1 February 2008:
Vol. 319. no. 5863, pp. 611 - 613 DOI: 10.1126/science.1152257
Oocyte-Specific Deletion of Pten Causes Premature Activation of the Primordial Follicle Pool
『Abstract』

名词解释：

1.卵泡(folliole)

卵巢皮质内由一个卵母细胞和其周围许多小型卵泡细胞所组成。根据卵泡发育过程的形态和功能变化,可分为原始卵泡、生长卵泡和成熟卵泡三个阶段。女性的原始卵泡是与生俱来的,新生儿两侧卵巢就有70万～200万个原始卵泡,到青春期约有4万个原始卵泡。超声显像对监测卵泡发育和有否排卵提供了一项有效的方法，对卵泡发育的异常和各种排卵障碍能比较明确地进行诊断。临床上最常见的异常有卵泡发育不良和无卵泡发育。

2.PTEN基因与衰老

PTEN肿瘤抑制基因编码一个磷酸酶，其能将PIP3和蛋白底物去磷酸化。PTEN的功能由其含有多个磷酸化位点和PDZ基序的C末端区域调节。虽然PTEN的生长抑制功能已被证实，但其其他的生物学功能尚了解较少。一个线虫的PTEN等位基因DAF－18是胰岛素/IGF－I信号通路的组成成分，其能控制线虫进入第四期幼虫（dauer larval stage）的时间和成虫的寿命。为了进一步研究PTEN在胰岛素信号级链中的作用，和其在衰老过程中的可能作用，研究者在线虫中进行了实验。研究发现人类PTEN基因可以替换DAF－18基因，并能在DAF－18缺失的线虫中重建dauer和寿命表型（dauer and longevity phenotypes）。进而研究者提供了遗传学和生物化学方面的证据证明，dauer和寿命调控与PTEN介导的PIP3调节水平有关。最终确定，PTEN的C末端磷酸化位点和PDZ基序对PTEN调节胰岛素/IGF－I信号通路十分关键。这些结果显示，PTEN能够负调控完整有机体的胰岛素/IGF－I信号通路，并由此提出PTEN可能与哺乳动物衰老有关的假说。

 

 

附：
Kui Liu
Assistant Professor

[e-mail], Phone: [phone], Fax: [phone]. Medical Biochemistry and Biophysics, Umeå University, SE-901 87 Umeå, Sweden

The mammalian ovary is a heterogenous organ consisting of follicles and copora lutea at various stages of development. The main functions of the ovary are to produce fertilizable ova and steroidogenesis. Menopause takes place when the pool of ovarian follicles is used up. Unfortunately, many pathological processes take place

in the mammalian ovary, causing ovarian cancers and female infertility. Our major research interest is to identify the intra-ovarian—and especially the intra-oocyte—signals and molecules that contribute to the physiological and pathological changes in the ovaries. The molecules of interest are members of the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) pathway, and those related to it.

The research team currently consists of 4 people: principal investigator Kui Liu and graduate students Pradeep Reddy, Krishna Jagarlamudi, and Deepak Adhikari. Most of the time we also have another 2-3 project students. We are constantly looking for highly motivated research students and postdocs. Our local collaborators include Drs Eva Lundin (Department of Pathology, Umeå University), Ulrika Ottander and Annika Idahl (Department of Obstetrics and Gynecology, Umeå University). Our projects are supported by the Swedish Research Council (Vetenskapsrådet), the Swedish Cancer Society (Cancerfonden), the Lions Cancer Research Foundation, and the Novo Nordisk Foundation (Denmark). For more information, please contact Kui Liu.


Selected Publications

Reddy P., Liu L., Adhikari D., Jagarlamudi K., Rajareddy S., Shen Y., Du C., Tang W.L., Hämäläinen T., Peng S.L., Lan Z.J., Cooney A.J., Huhtaniemi I. and Liu K. Oocyte-specific deletion of Pten causes premature activation of the primordial follicle pool. Science. In press. (L.L., A.D., J.K., R.S. contributed equally).
Rajareddy S., Reddy P., Du C., Liu L., Jagarlamudi K., Tang W.L., Shen Y., Berthet C., Peng. S.L., Kaldis P. and Liu K. p27kip1 (Cdkn1b) controls ovarian development by suppressing follicle endowment and activation, and promoting follicle atresia in mice. Molecular Endocrinology. 21, 2189-2202. 2007.
Liu L., Rajareddy S., Reddy P., Du C., Jagarlamudi K., Shen Y., Gunnarsson D., Selstam G., Boman K. and Liu K. Infertility caused by retardation of follicular development in mice with oocyte-specific expression of Foxo3a. Development. 134(1):199-209. 2007.
Liu L., Rajareddy S., Reddy P., Jagarlamudi K., Du C., Shen Y., Guo Y., Boman K., Lundin E., Ottander U., Selstam G. and Liu K. (2007) Phosphorylation and Inactivation of Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK-3) by Soluble Kit Ligand (KL) in Mouse Oocytes during Early Follicular Development. J. Mol. Endocrinology, 38(1-2): 137-146. 2007
Liu K., Wahlberg P., Leonardsson G., Hägglund A.C., Ny A., Boden I., Wibom C., Lund L. and Ny T. Successful Ovulation in Plasminogen Deficient Mice Treated with the Broad-Spectrum Matrix Metalloproteinase Inhibitor Galardin. Dev Biol. 295(2):615-22. 2006.
Liu K., Rajareddy S., Liu L., Boman K., Selstam G. and Reddy P. Control of Mammalian Oocyte Growth and Early Follicular Development by the Oocyte PI3 Kinase Pathway: New Roles for an Old Timer. Review. Dev. Biol. 299 (1), 1-11. 2006.
Liu, K. Stem cell factor (SCF)-Kit mediated phosphatidylinositol 3 (PI3) kinase signaling during mammalian oocyte growth and early follicular development Review. Front Biosci. Jan 1;11:126-135. 2006.
Reddy, P., Liu , L., Ren, C., Lindgren, P., Boman, K., Shen, Y., Lundin, E., Ottander, U., Rytinky, M., and Liu., K. Formation of E-cadherin Mediated Cell-Cell Adhesion Activates Akt and Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK) via Phosphatidylinositol 3 Kinase and Ligand-Independent Activation of Epidermal Growth Factor (EGF) Receptor in Ovarian Cancer Cells Mol. Endocrinol. 19 (10):2564-2578. 2005.
Reddy, P., Shen, L., Ren, C., Boman, K., Lundin, E., Ottander, U., Lindgren, P., Liu, Y.X., Sun, Q.Y., and Liu, K. Activation of Akt (PKB) and suppression of FKHRL1 in mouse and rat oocytes by stem cell factor during follicular activation and development. Dev Biol. 281(2):160-170. 2005.