《自然》两篇文章回答肿瘤基础难题

　　

生物通报道：大约80年前，德国科学家Otto Warburg观测到癌细胞以一种不同于正常成熟细胞的放射进行能量代谢。几十年后，这个观察被医生通过PET成像技术来更好地显影肿瘤。但是，人们却移植都不知道肿瘤细胞到底是如何运行这个替代的代谢途径的，而且也不清楚这个过程对肿瘤生长起到怎样的重要影响。

 

现在，发表在3月13日的《自然》杂志上的两篇文章回答了这些肿瘤基础谜题。由Beth Israel Deaconess医学中心（BIDMC）和哈佛医学院的研究人员领导的研究组发表文章说，他们发现了“Warburg效应”的代谢过程是肿瘤迅速生长的关键，并且确定出M2型丙酮酸激酶（PKM2，一种与糖代谢有关的酶）是这个过程背后的重要代谢分子。这一发现可能为将来的癌症药物研发提供一个靶标。

 

文章的通讯作者Lewis Cantley博士解释说，他们的研究回答了有关肿瘤细胞迅速生长和增殖的一个基础问题。

 

迅速生长的组织中的代谢调节（如胚胎组织或肿瘤）不同于正常成熟组织。通过糖酵解（或Warburg效应），癌细胞以比其他细胞更高的效率吸收葡萄糖并制造能量，与此同时快速生长。癌细胞这种独特的代谢特性使得PET成像技术成功用于癌症检测，这是因为人为注射的放射性葡萄糖被嗜葡萄糖的肿瘤细胞快速吸收，而高水平的葡萄糖吸收通过PET扫描能够展现出来。

 

通过利用一种新的蛋白质组扫描技术鉴定新的phosphotyrosine结合蛋白，Cantley和同事首次确定出PKM2能够与含phosphotyrosine的肽结合。

 

为了弄清这一发现的意义，研究人员接着进行了评估PKM2对癌细胞重要性的实验。他们对多种癌细胞系的分析实验证实，PKM2是癌变组织中发现的唯一一种形式的丙酮酸激酶。然后，研究人员敲除了人类癌细胞系中的PKM2的表达，并让其表达成熟M1型的丙酮酸激酶。这种从胚胎M2到成熟M1构型的转换导致乳酸产量的下降和耗氧量的增加——与Warburg效应正好相反。

 

这些实验证实，只有表达M2型丙酮酸激酶的细胞才能够在小鼠中形成肿瘤。另外，研究人员证明PKM2与phosphotyrosine反应的能力使得这种型的丙酮酸激酶能够促进癌细胞中独特的葡萄糖代谢，因而使这些细胞在身体中形成肿瘤。

 

这些发现与“肿瘤细胞偏好使用葡萄糖来提供能量”的观点相一致。这种机制的形成可能确保胚胎组织只利用葡萄糖来生长。通过再次表达PKM2，癌细胞获得了利用葡萄糖进行合成代谢的能力。

 

由于PKM2存在于所有癌细胞中并且不存在于大部分正常的成熟组织中，又由于它对肿瘤的形成至关重要，因此这种型的丙酮酸激酶是癌症治疗的一个可能靶标。（生物通雪花）