《自然》等杂志发表三篇细胞凋亡发现

　　

生物通报道：细胞凋亡也叫做程序性细胞死亡，是一个重要的生命过程，并且与癌症息息相关。近期，来自国内外的科研人员在细胞凋亡研究上取得了几项重大成果，其成果分别发表在《自然》、《发育》等国际学术杂志上。

细胞凋亡开关促肿瘤扩散

恶性肿瘤通常都丢失了通过细胞凋亡（程序性细胞死亡）进行自我毁灭的能力。因此，肿瘤往往对化疗或放射治疗产生抗性。这两种常用方法的基础就是促使肿瘤细胞自杀。

对细胞凋亡的抗性由一些调节自我毁灭过程的分子开关的一种缺陷引起。这也是研究人员一直想恢复癌细胞中的这些开关并恢复它们发生凋亡能力的原因。

在这些关键分子开关中，有一个叫做CD95的细胞表面蛋白，它能够被与之结合的CD95L激活。这个反应能够触发导致细胞死亡的整个级联生化信号。

在德国癌症研究中心，Ana Martin-Villalba博士和她的研究队伍正在研究CD95对胶质母细胞瘤（glioblastoma）的作用。胶质母细胞瘤是一种恶性的脑瘤，对所有现有治疗方法都有抗性。这种癌症像珊瑚虫一样生长，并入侵到周围大脑组织中。个别情况中，分离的肿瘤细胞能够穿透的更远。因此，外科医生无法完全将肿瘤组织完全切除。另外，胶质母细胞瘤对化疗和放疗都有很高的抗性。

这个研究组发现，胶质母细胞瘤细胞上存在大量的CD95，而它的搭档则主要定位在所谓的“入侵前线”（肿瘤组织和健康大脑组织的交接地带）上。尽管两种分子都存在，但是细胞却对凋亡产生抗性。当然情况不止如此，如果胶质母细胞瘤细胞表面上的CD95被CD95L激活，那么就能导致产生一种叫做MMP9的蛋白质，这种蛋白石一种分子剪。MMP9能够刺穿分隔身体不同组织层的交织蛋白纤维网络。在这种蛋白剪刀的帮助下，肿瘤细胞能够入侵健康组织并形成危险的“突出物”——能刺穿深层大脑组织。

研究结果给科研人员指出了一条如何终止胶质母细胞瘤入侵的途径：他们用一种抑制CD95的抗体治疗被移植了胶质母细胞瘤的小鼠，结果癌细胞的迁移被抑制。研究人员表示，研究的结果暗示我们在这了这些疾病时需要进行思维转换。

细胞凋亡关键步骤被确定

细胞凋亡也叫做程序性细胞死亡，是重要的生命过程。来自美国St. Jude儿童研究医院的研究人员发现了保护特定细胞不发生凋亡的“蛋白质之舞”。了解细胞凋亡的精确位点对希望找到控制这个过程的方法的研究人员来说很重要。

在一系列实验中，St. Jude的研究人员发现，如果三个分子中的任何一个被丢失，那么特定细胞就会丧失保护自己不发生凋亡的能力。这项研究的结果发表在最新一期的《自然》杂志上。

文章的作者指出，这或许是对细胞拖延凋亡所发生事件的首次描述。新发现使我们了解到了三个蛋白质如何工作以及它们如何控制细胞凋亡。

St. Jude的研究人员在《自然》杂志中描述的分子相互作用发生在神经细胞和由造血干细胞形成的血细胞中。

近期曾有一个研究组报道说，Kostmann综合症（儿童的一种遗传性粒细胞缺陷疾病，因粒细胞过多发生凋亡而导致）是由一种叫做Hax1蛋白（新研究所分析的三种蛋白质中的其中一个）的缺乏而引起。这意味着这种蛋白质在人类和小鼠中都起到基础性作用。

凋亡剔除身体中出错或不需要的细胞。但是，引发凋亡的分子障碍可能导致一些疾病的发生，例如帕金森症。了解控制程序性细胞凋亡程度的生化相互作用可能获得新的疾病治疗方法和药物。

St. Jude的生化专家一直在研究神经元和血细胞用于交流信息以促进细胞存活的小蛋白质——细胞激素。例如，他们之前曾证实控制造血细胞的大多数细胞激素需要它的受体上有一种叫做Jak2的酶（淋巴细胞中则需要Jak3）。通过筛选由Jak酶调节的细胞成分，研究组发现了Hax1蛋白。

眼睛就在接着创造出缺少Hax2基因的遗传改造小鼠。结果显示，这些小鼠大脑中的细胞凋亡导致广泛的神经细胞降解，并在10到20周内杀死小鼠。其次，改造小鼠中免疫系统淋巴细胞发生凋亡比比携带Hax1基因的小鼠快。

这项研究揭示出Hax1对帮助细胞存活非常重要。尤其需要指出的是，这些小鼠所发生的情况与移除线粒体酶HtrA1（或叫做Parl）时的情况非常相似。

通过对这种相似性进行研究，研究人员发现Hax1和Parl结伴出现在线粒体的内膜中。HtrA2在细胞基质中制造出来，并被转运到线粒体中，在哪里，这种酶必须移除一个区域才能有活性。这就需要切除掉133个氨基酸——蛋白质的构建基石。St. Jude的研究人员证实，Hax1/Parl对安置了HtrA2，从而确保了剪切的精确。没有Hax1，这种剪切就不能发生，HtrA2仍然保持惰性状态。

在淋巴细胞中，Bcl-2蛋白家族成员既能保护凋亡不发生，而且也能启动凋亡。由于这个原因，研究人员分析了这个家族的蛋白质以弄清楚为什么淋巴细胞需要活性的HtrA2线粒体酶。这些研究使得他们发现，如果存在活性的HtrA2，一种叫做Bax的蛋白质结合到线粒体外膜的反应就不能发生。外膜中的Bax的积累能促使启动一个与细胞死亡相关蛋白质活化有关的生化反应链的蛋白质的释放。因此，这些发现了解细胞凋亡至关重要。

北京生科所王晓晨实验室：凋亡细胞的降解新发现

来自北京生命科学研究所得消息，2008年2月6日，该所王晓晨实验室在《Development》杂志在线发表了最新研究论文。该文章报道了线虫中Rab-2  同源基因unc-108在凋亡细胞降解过程中的作用。文章题为“C.  elegans  Rab  GTPase  2  is  required  for  the  degradation  of  apoptotic  cells”线虫Rab GTPase2是凋亡细胞降解所必须)。

在细胞凋亡过程中，即将凋亡细胞会激活一种内源机制以促进快速死亡；然后，凋亡细胞会被临近细胞或专门的吞噬细胞识别并吞噬降解。目前，关于已被吞噬的凋亡细胞如何被降解的分子机制仍知之甚少。

通过遗传学、分子生物学等实验方法，王晓晨实验室在线虫中克隆得到了基因unc-108，它是人类基因Rab  GTPase  2在线虫中的同源基因。

他们的研究首先发现该基因与凋亡细胞的降解过程有关。unc-108在吞噬细胞中表达并发挥功能，它主要影响凋亡细胞的降解而不是吞噬过程。他们还发现，与其他Rab  GTPases  相类似，unc-108会影响细胞内吞作用，它主要是在从早期内含体到晚期内含体以及晚期内含体到溶酶体的转运过程中起作用。

 UNC-108  可与  RAB-5,  RAB-7  和LMP-1  在吞噬小体上共定位，因而研究人员推断它可能通过介导吞噬小体的成熟来促进凋亡细胞的降解。

凋亡细胞的吞噬降解过程是整个细胞死亡程序中必不可少的一环，对死亡细胞清除的障碍会引起诸如哮喘、类风湿性关节炎和狼疮等炎症疾病和自身免疫紊乱。迄今为止，关于凋亡细胞的吞噬已经有大量的研究结果，但是对吞噬小体的形成和成熟以及凋亡细胞的降解过程仍不清楚。

王晓晨实验室和Dr.  Zheng  Zhou  实验室（JCB  180,  2008）同时发现了线虫中调控凋亡细胞降解的首个新基因——unc-108。另外，有关RAB-2在细胞内吞或囊泡运输过程中的作用并不清楚，这篇新论文对其同源基因unc-108的研究表明，该蛋白的功能对内吞作用是必需的，而且很可能会影响胞质转运的多个步骤。

 最后，研究组研究证实小鼠Rab2在凋亡细胞的清除过程中可以替代线虫UNC-108的功能，说明Rab蛋白是活体中清除凋亡细胞的潜在的调节因子，并且这一功能在哺乳动物中是保守的。

另外，王晓晨去年与美国的研究人员共同在《自然·细胞生物学》杂志上发表了有关线虫细胞凋亡研究的论文。（生物通雪花）