发现致病基因网络的新技术

研究人员提出的一项新技术，能够发现不同途径的药物靶点。这个新技术是寻找已知基因表达的变化，并发现疾病相关的基因网络，而不是单一的基因开关。利用这一技术，研究人员证实，肥胖是可遗传性的：在脂肪细胞中70%的基因表达变化是可遗传的。它印证了免疫系统在肥胖等代谢紊乱中的重要性。该技术预计能够加快确定遗传变异如何导致的疾病这一进程。

　　

生物通报道：研究人员使用了一种新技术，以找出在肥胖老鼠和人类中均存在的基因网络。该比传统方法钓取与疾病相关基因的方法更全面，并已被用来确定新的药物靶点。

在过去一年中，一系列的研究发现了与疾病相关遗传变异。这些“全基因组相关性研究”已被用来寻找与一切从心脏病到糖尿病相关的变异。

传统上，要找出与疾病相关的遗传变异，首先是在有特定疾病的人中确定与这一疾病相关的染色体，然后再定位单一基因是与该疾病有因果关系。 然后研究人员，以追查染色体上的该基因有什么功能什么，为什么会引发疾病。

美国默克制药公司的Eric Schadt带头的一个研究小组开展了新的研究工作。他把传统的做法比作是寻找一种疾病的简单灯光开关：打开这个单一基因开关的开或关，就可产生较高或较低的疾病的风险。

新的做法是寻找已知基因表达的变化，并发现疾病相关的基因网络，而不是单一的基因开关。Schadt说，我们认为这是这些开关的一个网络，而不是类似于简单的'打开或关闭灯光'。

利用这一技术，美国的研究人员，与冰岛的遗传学公司deCODE联手，从数百个冰岛人身上收集了血液和脂肪样本。eCODE研究小组分析了每个样品中23720个已知基因的表达，并这些将结果每名参加者与身体质量指数联系起来。在控制了通常与肥胖有关的复杂因素，如年龄和性别之后，研究人员发现，2000个基因肥胖者的血细胞中的表达改变了。在脂肪组织中有超过17000个这种基因。他们还研究基因表达数据的特点，以便将共同调节的基因组成网络。

研究人员随后进行基因组搜查，试图找出哪些额外的DNA序列发生变异，会导致出现一些基因表达的改变。这种方法在概念上是类似于传统的遗传相关性研究，但是，从基因表达变化的信息开始，使得研究人员可以了解，这些变异如何影响到肥胖。他们的方法可以获得数以千计的DNA变异，其中表达发生改变大部分的基因是相互临近的。

结果证实，肥胖是可遗传性的：在脂肪细胞中70%的基因表达变化是可遗传的。它印证了免疫系统在肥胖等代谢紊乱中的重要性，Schadt领导了一项在小鼠类似的研究，确定了一组肥胖相关基因，这些也参与炎症的发生。该方法不再仅仅针对单一基因相关性，而是通过研究基因网络来确定疾病新的药物靶点。透过网络的理念，就有更多机会，寻找出感兴趣表型的基因。

Schadt说，默克公司已使用了这种基因猎取技术。我们不只是看一个基因，因为它这可能有也可能没有药物开发意义。我们正在寻求基因网络中最好的节点，或信息控制点。能够最大限度地影响网络的是最好灯光开关是什么？

其他几个实验室正在准备利用这项技术。法国里尔生物研究所的科学家已进行了肥胖症和糖尿病的全基因组相关性研究。这真是一个很大的进步，预计它能够加快确定遗传变异如何导致的疾病这一进程。 （生物通，揭鹰）

参考文献：
Emilsson, V. et al. Nature doi:10.1038/nature06758 (2008).
Chen, Y. et al. Nature doi:10.1038/nature06757 (2008).