PNAS:作用于p53的抗癌新药

在人类的癌症中，要么是抑癌基因p53发生突变或完全缺失，无法合成有功能的p53蛋白，要么是MDM2蛋白与p53蛋白结合抑制了p53的活性。科学家最近设计出一种全新的药物，能够通过阻断MDM2蛋白与p53蛋白的结合而达到治疗癌症的目的。这个能够治疗许多种人类癌症的小分子不仅效果好，而且只杀死癌细胞，没有毒副作用，甚至可以制成片剂服用。

　　

生物通报道：长期以来，研究人员希望研究出一种新药，能够激活特定的蛋白质来杀死肿瘤细胞。但科学家很难找出一个新药，既可以杀死癌细胞但又不会伤及无辜的正常组织。

现在，美国密西根大学的研究人员设计出了一种小分子，能够在培养的细胞中高效地抑制p53蛋白的失活。在癌细胞中，p53蛋白被另一个蛋白质的失活，而研究人员制造出的这个小分子干扰了p53蛋白与该蛋白的相互作用。这个新的分子非常适于药物的研发，因为它可以以片剂的方式口服，动物实验也证明了其安全性。

该研究的作者Shaomeng Wang说，十几年前，科学家就想办法寻找阻断p53蛋白抑制的方法，但没有获得成功。我们的研究结果却清楚地表明，这是可行的。

如果临床试验能进一步证实该药物的前景，那么将是一个治疗许多种癌症的有力武器。研究结果出现在3月3日在线版的《PNAS》上。

p53蛋白在正常情况下能帮助抑制肿瘤，但几乎在所有的人类癌症中都失活了。在一半情况下，p53都不能正常行驶功能，因为合成该蛋白的基因发生了突变或完全缺失掉。另一半情况下，人类的MDM2蛋白是关键。MDM2蛋白与p53蛋白结合，抑制了p53对抗肿瘤的功能。

使用计算机辅助技术，研究人员设计了一个命名为MI-219的分子。MI-219能高效地阻断MDM2和p53间的相互作用。它能通过控制p53的活性特异地杀死肿瘤细胞。在人类肿瘤的动物模型中，MI-219能完全抑制肿瘤的生长，而且对动物不呈现毒性。

Wang教授说，许多传统的癌症药物也激活p53，但是它们的激活方法会导致DNA的损伤，不仅会杀死肿瘤细胞，还会杀死正常的细胞。MI-219确实能高效地抑制肿瘤的生长，可以导致肿瘤的缩小。而且，在起效剂量下，对动物也没有毒性。

除了能杀死癌细胞、没有毒副作用之外，MI-219还可以制成片剂，供患者方便地口服，而无需向传统的抗癌化学药，必须在医院中通过静脉注射给药。

Wang教授表示，尽管临床前的试验结果令人鼓舞，但还需要在人体临床试验中进一步评价MI-219的安全性和有效性，因为它是一个治疗癌症的全新药物。

该研究的另一位作者Dajun Yang说，我们对MI-219的治疗潜力非常兴奋，因为它能够治疗许多种的人类癌症。Ascenta公司参与推进MI-219的研发，现已将其改名为AT-219进入临床试验。（生物通，揭鹰）