Nature子刊：阻止细胞坏死的抑制剂将促进新药研发

袁钧英等人的最新研究发现了3个小分子可以通过抑制RIP1激酶，进而抑制necroptosis。necroptosis是细胞坏死的一种方式，像细胞凋亡那样受调节。细胞坏死与许多疾病相关，特别是突发性疾病，如心脏病和中风。该研究对于新药研发有重要的启示意义。

　　生物通报道：著名的华人女科学家袁钧英在研究新的细胞死亡途径（necroptosis）方面又取得了重要突破，她们发现了3个特异抑制necroptosis的因子，这些抑制因子都作用并抑制RIP1激酶，阻止了它引导细胞坏死的功能。研究结果发表在4月13日的《自然·化学生物学》上。在心脏病和中风等造成的创伤中，细胞坏死会导致组织损伤。这是造成死亡或长期瘫痪的重要原因。该研究对于新药研发有重要的启示意义。

“我们的研究发现，RIP1激酶能被三个小分子抑制：necrostatin-1，3和-5”，第一作者、美国塔夫茨大学医学院的Alexei Degterev博士说。袁钧英等人在论文中写道，总体上，这些结果确立了，对于坏死组织损伤来说，RIP1是一个治疗性药物研发的新靶标；而且也确立了，necrostatin是RIP1激酶的最主要高校特异的抑制剂。

细胞坏死与许多疾病相关，特别是突发性疾病，如心脏病和中风。Degterev说：“当细胞到了生命周期的末期，就会按既定的程序死亡。这个受调节的过程成为细胞凋亡。细胞还会通过不受细胞凋亡调节的途径死亡。当细胞置于心脏病、中风或器官功能衰竭等极端压力下，会引起细胞的突然死亡。直至最近，这种被称为细胞坏死的细胞死亡方式，一直被认为是不受调节的。”

之前的研究已说明，necroptosis这种类型的细胞坏死是像细胞凋亡那样受调节的，并且有自己独特的生化途径。Degterey解释说，通过我们以前的工作，我们研究出能够防止游离细胞necroptosis的高效特异小分子。该工作是由袁博士在哈佛的实验室所完成的，随后也被授予了专利。然后下一步是寻找necrostatin抑制的目标，以了解它们如何抑制necroptosis。研究人员对RIP1激酶特别感兴趣，因为先前有报道说它对于necroptosis非常重要，而且necrostatin-1也与已知的激酶抑制剂很类似。

研究人员用分子生物学的方法确定了这些necrostatin在抑制necroptosis上的作用。为了在体外检验necrostatin-1是否是RIP1激酶的抑制剂，研究人员将不断加大剂量的necrostatin-1加入到纯化的RIP1激酶中，观察到了随剂量的增加，激酶的磷酸化活性不断降低。为了验证这个发现，研究人员对necrostatin-1进行了小规模的特异改造，看看它丧失了RIP1激酶抑制功能之后，是否会导致无法阻止细胞坏死。对necrostatin-3和necrostatin-5也进行了类似的实验，结果也差不多一样。令人惊奇的是，这两个分子的结构与necrostatin-1完全不同。此外，在他们分析结果的基础之上，研究人员提出了通过necrostatin-1抑制RIP1的机理。

“接下来，需要研究RIP1激酶引发的胞内途径，发展出更好的工具来进一步研究它在人类疾病中的作用，以及确定necrostatin如何阻止RIP1激酶杀死细胞自身的信号”，Degterev说，“这在未来可帮助发展出疗法，有效治疗许多危及生命的疾病。”

这些RIP1激酶抑制剂的研究结果表明，研究疾病中ecroptosis的作用有了全新的可能性，而且说明这些抑制剂或能防止大范围的组织损伤。这类发现揭示了，基础科学研究如何帮助了解疾病，以及指出可能的全新治疗策略。

袁钧英1982年在复旦大学获得本科学位，于1989年在美国哈佛大学获得神经科学方面的博士学位。随后，她在麻省理工读博士后，1992年在哈佛医学院任命为副教授。1996年她加入细胞生物系，并于2000年任命为哈佛医学系细胞生物学的教授。 （生物通）