Cell:治疗恶性高温和中暑的新希望

研究人员发现，ryanodine受体突变体，在中暑和全身麻醉所致的恶性高温中起到控制肌肉收缩的作用。这个突变体导致钙离子的泄漏，自由基的增多，引起肌肉不受控制地收缩，从而出现一系列可能致命的症状。该研究还发现，抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸能够保护人体避免中暑。

　　生物通报道：贝勒医学院（Baylor College of Medicine）等机构的科学家在4月4日的著名杂志《细胞》上面发表文章称，他们发现了一个基因突变体，在中暑和全身麻醉所致的恶性高温中起到控制肌肉收缩的作用。研究人员还提出，一种正在用于进行II期人体临床试验的抗氧化剂药物，能够保护人体避免中暑。

在进行临床手术时，大约有万分之一的成年病人在接受全身麻醉的时候会意外地出现恶性高温（malignant hyperthermia，MH），导致全身的肌肉收缩。在儿童中，这个数字更高。恶性高温会改变血液和肌肉中酸性物质的含量，导致心率加快和肌肉僵硬，体温迅速上升到44摄氏度以上。在严重的病例中还会出现肾衰竭和致命的心律不齐。恶性高温与中暑有相同的生化机制，这引起了科学家们的强烈兴趣。中风是更为常见的疾病，自1979年以来在美国它造成的死亡人数比飓风、龙卷风、洪水和地震要多得多。由于常常要在酷热的环境作战（如中东的沙漠），美国军方对中暑的研究也很感兴趣。来自四个大学和美国军方的研究人员首次发现，引起恶性高温的基因和蛋白质，也是导致中暑发生的因素。他们还鉴定了这两种情况下，细胞受损伤的机制。

在人类细胞中，大量的能量被用于维持细胞内质膜膜两边的电荷/钙离子的梯度。这种梯度是许多生理活动的基础，包括神经信号的传递、基因表达的调节和肌肉收缩的触发。钙离子浓度的变化是一个生化开关，精确地调节肌肉的运动。曾有文献报道过，ryanodine受体（RyR1）的突变会引起人类对恶性高温的敏感。Ryanodine受体是由四个相同亚基组成的、将存在于细胞内质网/肌浆网中的钙离子释放出来的一个重要通道。

研究人员用基因工程的方法构建了具有恶性高温特性的突变小鼠。这些小鼠也会在麻醉时也会发生全身肌肉痉挛并死亡。令人意外的是，在短暂暴露于高温环境后，这些小鼠也出现类似的危及生命的症状。这些结果表明，RyR受体活性的改变与中暑有关系，在热量的作用下，钙离子通道的突变让钙离子的释放和肌肉的收缩不受控制。进一步研究发现，RyR受体导致钙离子的泄漏，然后导致自由基含量显著升高。这些自由基包括活性氧簇（ROS）和活性氮簇（NOS）。在转基因小鼠中，自由基的生产量几乎是普通小鼠的2倍。自由基的增多反过来又进一步加剧钙离子的泄漏，让肌肉迅速收缩。不受控制的肌肉收缩会破坏掉肌细胞，释放出有毒的代谢物到血液中，触发心率改变和肾衰竭等症状。

更重要的是，研究人员发现抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸能够显著降低对热力的敏感，提高线粒体的健康性和在年老的小鼠肌细胞中恢复功能等等。N-乙酰半胱氨可用于治疗囊肿性纤维化，现已进入II期人体临床试验阶段。囊肿性纤维化是一种由过度自由基破坏肺部组织的遗传病。（生物通，揭鹰）

原始论文：
Durham et al. RyR1 S-Nitrosylation Underlies Environmental Heat Stroke and Sudden Death in Y522S RyR1 Knockin Mice. Cell, Vol 133, 53-65, 04 April 2008