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RNA毒性会引起神经退行性疾病
【字体: 大 中 小 】 时间:2008年05月26日 来源:生物通
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生物通编译:宾夕法尼亚大学的生物学家发现有缺陷的RNA,由突变产生的前体,有毒的蛋白,都将使人类患家族遗传性的神经退行性疾病。Nancy Bonini(宾夕法尼亚的生物学家)和Howard Hughes医学研究所的研究者以及她们的研究小组先前研究发现,在果蝇研究模型中编码ataxin-3蛋白的基因与遗传性神经退行性紊乱脊髓小脑性共济失调3型,或sca3有关。SCA3是人的一类称为多聚谷酰胺的病,包括亨廷顿舞蹈病。之前的研究表明这种疾病很大程度上由有毒的多聚谷酰胺蛋白导致的。
最近的研究,发表在Nature杂志上,它描述在果蝇模型中RNA的缺陷和具有毒性的多聚谷酰胺蛋白共同作用导致产生疾病。Bonini说,许多研究者面对的难题是简单的遗传模型中如何造成与人类相似的疾病来,在这个研究中果蝇最大的问题是人类的神经退行性疾病。通过在果蝇中再造多种人类的疾病,我们发现突变的蛋白是有毒的实体,毒性同样的存在于RNA水平上并导致疾病产生。
为了鉴别可能发生发生ataxin-3疾病的发病机制,Bonini和她的研究小组通过基因扫描找出果蝇中可能改变毒性产生ataxin-3病的基因。研究建立了一种新的基因,可很大程度上加强神经退行性作用。分子水平的分析表明受到影响的是muscleblind基因,在前面的研究中被认为是修饰过具有毒性的能引起人类大量的疾病,可能是RNA的毒性。这些结果表明,RNA毒性同样可以发生在多谷酰胺疾病中。
这些发现显示,包含重复的CAG长片段的RNA编码有毒的谷酰胺,可能影响蛋白前体导致神经退行性。这就提高了RNA单独表达前就受到损害的可能性。
含有长的CAG重复区域的片段可能相互结合形成发卡结构,这是一种危险的分子构型。因此研究者研究改变了CAG重复片段(通过插入CAACAG)的RNA的作用,这种新的RNA不再形成发卡结构。然而,这种RNA序列还是能表达同一个蛋白前体。研究者发现这个改变了的基因可明显的降低了发生神经退行性疾病的几率,这表明改变了RNA的序列可降低毒性。为了更深入的了解RNA在疾病进程中的作用机制,研究者接下来单独表达了有毒的RNA,结果完全不能表达蛋白。但同样可引起神经元的退化。这些发现表明RNA在多谷酰胺疾病中起了重要的作用,它影响多种常见的人类三个一组重复扩充疾病(triplet repeat expansion diseases)。这些疾病不单包括多谷酰胺病还包括如肌强直性营养不良和染色体易裂症。
多谷酰胺基本家族据称当遗传编码出现CAG重复则表达出谷氨基酸,将导致基因被损害,使基因序列变长。这将导致RNA表达的前体蛋白拥有一段长的CAG。在蛋白合成时期,这段重复的长CAG将被翻译成长的不间断的谷酰胺残基,形成多聚谷酰胺链。这个延伸的谷酰胺链将导致异常的蛋白空间折叠,导致神经系统里的大量的蛋白不形成空间折叠形态,这与帕金森病和阿尔茨海默病相似。
多谷酰胺紊乱是被遗传继承产生共济失调和肌肉运动失调引起的神经退行性疾病,最典型的出现在成年阶段。它们是一种进行性的疾病,与基因中CAG重复出现有关,一般固定在一定的年龄发病。(生物通张欢)