Science： 意外发现降低小鼠胆固醇的分子物质

　　

研究者在小鼠的肝脏内发现一种调节脂肪和胆固醇生产的未知分子物质，这一研究结果将提供新的手段来降低血脂和血液中胆固醇含量。

来自哈佛大学公共卫生学院的科学家领导这一研究项目，研究表明这种新的治疗方法可在动物模型上起到良好的效果，研究展示关闭调节分子XBP1的功能，可明显的降低血液中胆固醇和三甘油酯的含量。更重要的是，在动物模型上这种疗法没显示出对肝脏的其他的副作用。

Laurie Glimcher（哈佛大学公共卫生学院的免疫与传染病系的免疫学教授）说，因此，XBP1可能是一种很有前景的药物设计靶位，用于治疗血脂障碍（血液中血脂含量过高）。研究结果发表在6月13号的《Science》上，Laurie Glimcher是文章的高级作者。她说，她们哈佛的研究者和来自马萨诸塞技术研究所Broad研究中心的研究人员合作，希望能开发出一种在人体内抑制XBP1活性的药物。

Glimcher补充说，研究结果的关键是，小鼠的肝脏在缺乏XBP1的情况下，除了对蛋白的合成有很小程度的影响外，其他功能是正常的。XBP1具有很强的选择作用机制，它只降低胆固醇和甘油三酯的生成。

研究者发现，XBP1是一种转录因子，它控制基因的表达，高碳水化合物膳食会激活XBP1的功能。XBP1被激活后，控制基因表达一些酶，这些酶指导肝脏合成脂肪和脂肪样的物质，合成的脂肪和脂肪样物质从肝脏转运进入血液循环并到达脂肪组织并储存起来。而过量的这些物质，如胆固醇和甘油三酯存在于血液循环中对人体来说是具有危险性的，将导致心脏疾病和增加中风的几率。

发现XBP1具有影响脂肪生成的作用，Glimcher和她的合作者都很惊讶，她的合作者包括有，Ann-Hwee Lee（哈佛大学公共卫生学院的科学家），医学博士Erez Scapa和David Cohen。Lee是文章的第一作者。Scapa 和Cohen还是哈佛医学院附属医院Brigham 和Women's医院的医生。

20年前Glimcher首次发现这个分子物质，当时她希望找到调节Major Histocompatiblity Complex或是MHC（一类协助免疫系统区分自我成分和异物的蛋白）的基因。结果发现了XBP1。

最近，她和其他研究人员共同发现了XBP1的另外的特征，当细胞内蛋白存在错误折叠情况时，XBP1作为紧急应答进行调控。在这种策略下就发生非折叠蛋白反应（UPR）。另外，XBP1在胎儿的发育过程中也起一定的作用，还对肝脏起调控作用，实验中小鼠缺乏XBP1会导致胎儿在出生前死亡。

科学家们希望弄清楚XBP1在成人肝脏里的作用。Lee和研究小组建立了一个小鼠的模型，在胎儿时期保持XBP1功能正常，当胎儿成年后将XBP1灭活。令人惊讶的是，将龋齿类动物的XBP1基因剔除后，没有出现明显的异常，也没有证据证明肝脏受到损伤。

然而，他们所观察到的情况是这样的，与正常的小鼠相比，沉默了XBP1的小鼠胆血液里胆固醇、甘油三酯和游离脂肪酸含量明显下降。此外，XBP1沉默的小鼠血液中的不良的低密度脂蛋白胆固醇几乎被清除干净。令人当心的是，会不会甘油三酯不进入血液而沉积在肝脏中（人类称之为“脂肪肝”），研究者发现结果并没有像他们所担心的那样，这也就说明肝脏里的甘油三酯“停产”了。

当人类摄取过量的碳水化合物时，我们的身体会将过量的碳水化合物消化为甘油三酯，并将甘油三酯储存在脂肪组织中，当食物匮乏时，这些甘油三酯就成为能量储备被用于代谢。这种脂类的合成过程发生在肝脏中，并很大程度上受营养条件的控制。在高碳水化合物的膳食情况下，XBP1被激活，启动肝脏的脂肪合成程序，诱导几种关键的酶来控制这一过程。

Glimcher的研究小组判定，在高碳水化合物膳食的情况下XBP1在肝脏合成脂肪的进程中起重要的作用，并且XBP1合成脂肪的功能与它的另一项功能非折叠蛋白反应没有关联。因为，XBP1选择性地影响肝脏的脂肪生产过程，研究者急切的想确认这个药物靶位是否有治疗高血脂和高胆固醇的前景。

甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇是代谢疾病的典型症状，并具有罹患2型糖尿病和动脉粥样硬化的高风险。现在使用最广泛的控制药物是他汀类药物，它通过抑制一种肝脏内的关键酶的合成来降低血液中的胆固醇含量，它可降低发生动脉粥样话的风险。而XBP1通过生物途径控制甘油三酯和胆固醇。研究人员希望通过阻断XBP1的作用降低甘油三酯和胆固醇，以此来阻止糖尿病和动脉血管粥样硬化的病程。

Glimcher说，我们现在还没有评估阻断XBP1是否比使用他汀类药物有更好的效果，他汀类药物是一种有效的治疗药物，只是和大部分药物一样有些副作用。不过，两种方法作用的原理是截然不同的。

（生物通 张欢）