PNAS：胞内病原体的免疫应答程序

　　

致病性微生物如食源性细菌：单增李斯特菌擅长于侵入动物宿主细胞，并在细胞内完成复制过程，这种细胞内寄生的细菌非常难于对付。现在，加州大学伯克利分校的生物学家领导的研究小组最新发现，细胞内寄生病原体内存在一种分子警报系统，可刺激免疫应答反应。

 

研究结果发表在7月14号的《Proceedings of the National Academy of Sciences》上，研究结果得出细胞识别和摧毁细胞内病原体的机制，可能为新疫苗和药物的设计提供指导思路。

 

病原体信号来自多向性抗药转运体（MDRs），多种有机体都具有的一种膜蛋白，可将系统内多种分子物质泵出。其他的研究也发现相似的转运体存在于对多种药物耐药的病原体，这些转运载体对病原体来说具有一定的毒性。这篇研究是首次关于多向性耐药转运体与免疫系统间联系的课题，尽管细菌释放的某些自然物质的机制至今还没被弄清楚。

 

文章的首席研究者Daniel Portnoy说，由于要研究转运体的工作原理，因此病原体必须是活着的，因此研究结果实际上就是展示免疫系统对活病菌和死病菌的反应差别。这一点是十分重要的，因为我们肯定不希望免疫系统对没有威胁的物质产生过度的反应，这就是自身免疫障碍病产生的原因，如炎性肠病，哮喘和多发性硬化症。

 

李斯特菌很容易污染熟肉制品，生奶酪和其他的食物。据美国疾病防疫与控制中心介绍，每年感染李斯特菌的人达2500个，死于李斯特菌感染的有500个，对李斯特菌高度危险的人群主要是免疫力低下的人和怀孕的人。

 

李斯特菌首先诱骗免疫细胞将其吞噬，进入免疫细胞后李斯特菌就被泡沫空泡包裹。如果李斯特菌突破这些泡沫空泡的包围进入细胞质液体中或是胞质溶胶中，那么李斯特菌就对人体具有高度的威胁，因为李斯特菌就能迅速的复制和传播导致感染。文章的作者说，MDRs的作用机制暂时还不清楚，但是文章的研究结果表明，MDR转运体对宿主引起免疫应答是必需的。此外，过度表达的MDR和其他种类的MDRs可增强宿主的免疫应答。

 

Portnoy说，唯一可进入胞质溶胶的细菌是具有毒力的细菌。我们清楚，免疫系统里细胞上具有不同的免疫受体，科学家们一直不清楚胞质溶胶监视系统是如何被激活。我们的研究表明，病原体释放在细胞溶液中的一些物质可为免疫系统提供信息，因此免疫系统就清楚细胞内的病原物质对机体有多大的威胁。

 

研究人员通过处理细菌特殊的基因（控制细菌表达运载体的基因）来研究多向性耐药转运体的作用，处理后的细菌表达运载体的量发生变化导致干扰素β的产量发生变化，干扰素β由免疫系统产生，当机体感染病原体时就释放干扰素β召集各种抗病细胞抵抗感染。

 

通过测量干扰素β的释放量来衡量免疫系统的活跃程度，研究者发现MDR表达越多，就会刺激免疫系统应答越强烈。

 

研究结果表明，可表达高含量的MDR的李斯特菌刺激细胞培养物产生的干扰素β量比一般的李斯特菌高20倍。研究人员给小鼠接种这种变异的李斯特菌，接种量比正常的量要低20倍，结果发现小鼠产生的干扰素β并不因为接种量少而低。

 

Gregory Crimmins说，文章所体现的是经典的宿主与病原菌间的相互竞争的过程，这是一场无休止的军备竞争赛。Gregory Crimmins是加州大学伯克利分校分子与细胞生物学的研究生，他与加州大学伯克利分校的前博士后研究者Anat Herskovits是这篇文章的co-lead author。

 

研究结果可为其他的胞内寄生病原体的研究提供线索，如结核杆菌和军团菌，因为这些胞内寄生菌都能激起机体相似的免疫反应。

 

Crimmins注意到，了解免疫系统产生的干扰素对多种其他的疾病具有指导意义。I型的干扰素对免疫系统具有广泛的作用，可用于治疗多发性硬化症、丙型肝炎和其他的一些癌症。本文对I 型干扰素的研究为宿主免疫应答的研究提供了最新的视野。

 

Portnoy说，了解天然免疫通路，我们可以更好地了解免疫系统，这对疫苗的研究具有重要的意义。制备安全有效的疫苗仍然是医学界不懈的追求，也一直是医学界的挑战，尤其是制备抗胞内病原体的疫苗。

 

Portnoy指出，Anza Pharmaceuticals公司正利用弱毒李斯特菌研发癌症疫苗，Anza Pharmaceuticals是一个生物制药公司，Portnoy为该公司提供理论咨询服务。

 

（生物通 张欢）